遗传多态性和选择

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  多态性在进化中扮演的角色引起了争论。但是如果多态性从根本上遵循中性进化，那么可以用其作为参照来研究自然选择。生态学家也将多态性用于保护生物学中重建物种历史。

1. 突变，随机漂变和中性进化

  多态性包含突变，这些突变在细胞分裂时逃脱了DNA修复系统。因此突变率是一个生物学变量。在人类和黑猩猩中，每一世代产生的核苷酸核酸的基本元素如DNA或RNA。它包含一个核酸基团（或含氮碱基），和一个五碳原子组成的糖，成为戊糖，它们的结合形成一个核苷，最后是一到三个磷酸基团。突变率约为μ≈10^-8。雄性哺乳动物产生大量的精子，这意味着雄性生殖系比雌性生殖系的细胞分裂从干细胞到配子的所有细胞更多：30岁时是380:23（即16倍以上），并且随着雄性的年龄增长会更多（50岁时是840:23，即36倍以上）。这意味着，在这些物种中突变主要涉及到雄性，且取决于父亲的年龄。每次生育都会在每个基因组生物体的遗传物质。它包含编码蛋白质的遗传信息。大多数生物体基因组与DNA相对应。然而一些称为逆转录病毒（例如HIV）的病毒中，其遗传物质是RNA。中产生约100个新的突变，但因为基因组中只有很小一部分在编码描述基因翻译蛋白质的那部分DNA或RNA。只代表基因来源的一部分，以及注册的mRNA。，所以99%的突变不影响生存和繁殖能力。这些突变被称为中性突变。一个新的等位基因对于两个同源基因，当它们具有不同的形状，在给定的观察水平下可以分辨彼此则成为等位基因。因此一个等位基因对应于一条单一序列，或一组虽然是不同的，但在表型水平上是不可分辨的序列(例如蓝色/棕色/绿色的眼睛颜色，但在核苷酸水平上，有更多不同的等位基因，数种颜色)。可以是中性的、有害的或者是有益的。中性突变得到最多研究，这是因为其允许编写预测模型来研究种群历史。中性突变的分布也可以作为一个无效假设指的是基本观点，对于给定现象的默认位置。一般来说，反对无效假说的假说有举证责任。，通过比较来解释有害或有益的突变。

  可以认为，在一个只包含中性等位基因的基因组中，等位基因频率的漂移将弥补另一个等位基因的波动，等位基因多样性H将长期保持稳定。但是，这种印象是错误的。多样性将会逐渐遭到侵蚀。这一现象与人类姓氏多样性的丧失非常相似。在与世隔绝的人群中，比如偏远村庄，姓氏多样性的丧失是一种缓慢但重要的现象。一个没有男孩的家庭无法将家族姓氏传承下去。虽然该姓氏可以由亲戚家庭传承下去，但随着这个家族人口减少，该姓氏消亡的可能性就会增大。这显然与男孩出生时携带Y染色体的任何生物学特性无关。概率就足以解释这一点。这一特性反映了一个事实，即亲代群体的子代遵循随机抽取替换在一个装有n个代币的盒子中进行连续的抽签，取第一个代币，读取其价值，将其放回盒子中，取第二个代币，读取其价值，将其放回盒子中，等等，直到第p个代币。这意味着重复(可以多次选择相同的对象)并按顺序(选择对象的顺序很重要)在n个代币中选择p个代币。在n中连续抽出代币的次数为：n×n×n×…×n=np。的原则。

  和Y染色体一样，亲代的一些基因并没有衍生，也没有在子代群体中发现。如果一个固定规模种群的后代基因是随机抽取的，则未抽取的基因的概率由参数为1的泊松分布给出，即q₍₀₎ = e^-1 = 0.367。这些未抽取的基因（超过三分之一）没有遗传就消失了。它们的缺失被那些碰巧留下了更多后代的亲代基因所补偿。如果情况不是这样，祖先的谱系就会保持平行，但从不相遇。过去的祖先谱系的分型与现在相比，在多样性的丧失上没有区别，在所谓的血缘关系上也没有区别。

测量多样性的公式(1)具有一个有用属性：它取决于样本量估计。当子代“t+1”从亲代“t”中抽取n个基因作为样本，根据公式E(H_s) = H_t (1 – 1/n)，子代表现出的变异丢失为1/n。因为子代是随机抽取替换的，即使子代群体规模大于亲代群体，这一特性也同样适用，但是种群越大，多样性受到的侵蚀就越少。所有现实中的种群规模都有限，这就足够了。按照惯例，遗传学家认为，这种变异丢失为1/Ne，其中Ne是指染色体的有效数目[1]。因此从第一代到第二代：

E(H₂) = H₁ (1 – 1/N_e) (3)

  有效大小几乎总是比染色体数量的实际大小低得多，具体原因将在下文讨论。例如，据估计，在过去的人类谱系中，染色体的有效数量约为10000条。如果没有突变，该公式表明种群在时间T（期望）后将变成单态：

E(T) = 2 Ne (4)

  这将导致两个结果：首先，一个物种的多态性在其持续时间范围内总是“最近的”。因为多态性依赖突变，尽管伴随着等位基因频率的漂移多样性遭到侵蚀，但突变能恢复多态性。第二，多态性水平是两种对立机制的折中，形成了中性突变–漂移平衡。

多态性随着时间的推移而消失可以反过来表示：我们往回追溯，会发现同一位点基因在染色体上的位置。在群体遗传学中，对于所有同源基因（同源类），如果两条染色体或两个基因在减数分裂时相互匹配并排除对方，则它们是同源的。的两个基因总是有一个最近的共同祖先。这就是约翰·金曼（John Kingman）所说的溯祖过程。不同位点上的祖先不一样，因为性别使祖先的数量倍增，因此基因的共同祖先也不一样。如果上一代拥有共同祖先的概率q = 1/Ne始终不变，那么祖先的分布遵循指数定律t = q . e^-qt。这些祖先的期望年龄等于Ne。如果从那以后没有发生突变，两个基因在遗传学上是相似的。但只要在从祖先传承到这两个基因的过程中，其中一个谱系发生了突变，就足以让这两个基因都成为等位基因。由此推断，这两个基因之间核苷酸差异的数量为θ = Ne × 2µ，其中µ为中性突变率。用公式θ = 2Neμ来定义的参数θ是群体遗传学的一个基本参数。

自然种群的中性进化在保护生物学中非常重要，因为这能帮助重建物种的历史。遗传学家早就知道，随机遗传漂变能帮助推断种群分化和物种结构空间模型（图1）。在20世纪下半叶，研究种群构建亚种群最常用的指标是F_ST，其公式为：

F_ST = 1-H_S/H_T(5)

  其中H_S为各亚种群多样性的平均值，H_T为总种群多样性[2]。

  在21世纪数字基因组分析的时代，金曼（Kingman）、哈德逊（Hudson）和田岛（Tajima）在1982-83年独立提出了溯祖理论[3]，除了用于研究种群结构，还能确定种群是否保持了稳定或发生了人口统计学上的变化（图2）。

2. 中性模型和生物多样性管理

图1和图2说明了遗传变异全貌如何受到种群历史的影响：空间结构、殖民、迁移、种群变化等，这些事件都赋予了物种分子多态性特定的标识，生态学家从事生态学研究。生态学家的工作是研究生物体与周围世界的关系。不应与生态保护论者混淆，他们发起保护生态的运动。也可以凭此追溯种群历史。在第四纪（即当前的地质时期），全球气候发生了周期性变化，这导致了海岸线、生物群丛和冰川的南北转移，以及各纬度的干湿气候时期的周期性变化。在采取任何自然种群管理措施之前，种群生物学家系统地记录了种群的移动、减少、增加和入侵，以及物种对环境变化的响应指数。目前，群体遗传学主要应用于保护生物学领域。

3. 有害突变

由于基因编码蛋白质，编码区域的大多数突变都会修改蛋白质序列（约占突变的3/4，这个比例根据序列的组成而变化）。在人类谱系中，这些变化中大约40%是有害突变，也就是说，当评估从黑猩猩谱系中分离出来的基因组进化时，这些变化就消失了。如果突变为中性，某一天它将有1/Ne的机会取代在这个位点的其他基因（在有效大小为Ne的种群中，其他基因的总比例是1-1/Ne，每个基因也都有1/Ne的机会取代其他所有基因）。但突变可能有害，会影响携带者的健康或繁殖能力。突变的频率可能通过随机漂移波动几代，然后通过选择而消失（在果蝇中平均为40代）。一个物种的所有成员都是有害突变的携带者。所有成员都不例外。它们几乎都是杂合子描述一个生物体的同一基因在每条同源染色体上的同一位点具有两个不同的等位基因。，因为假如一个突变率为1/1000，那么它在纯合子中的代表数比在杂合子中的代表数就少1000倍。杂合子消除突变的不利影响较为轻微，而纯合子的不利影响往往大得多。由于几个位点上的有害突变的影响累加，突变负担成为一个数量变量，其加性效应可能无法检测，但在长期内仍然有效，可以永久清除基因组。这就解释了为什么蛋白质仍然有功能，且有害突变率仍然较低。这可能是解释维持遗传重组的众多因素之一。这就让组合有害突变以消除它们和在染色体相邻区域限制其消除产生的影响成为可能。

4. 有利突变

60%的突变影响蛋白质，却不产生有害影响。这些突变是什么？就像影响基因组其他区域的突变一样，它们可以是“中性的”，也就是说，在特定环境下，在物种的特定交流系统中，这些突变对健康或繁殖能力没有任何影响。其频率在自然种群中随机波动。但如果条件改变，这些突变可能有利。它们是达尔文（Darwin）设想中的自然选择和性别选择的一部分，也是选择这个词的最初意思，即人类对家养物种的选择。所选的多态性分为两类：瞬时多态性和平衡多态性。

  瞬时多态性是指一个有利突变通过消除可选等位基因而逐渐自我“修复”，这个过程可能导致该基因频率为1。例如，蚊子的杀虫剂抗性基因、细菌的抗生素抗性基因和疟疾寄生虫的抗疟药物抗性基因。这些突变在自然条件下也许没有优势，但在施加药物的环境下，这些等位基因的频率就会增加。调节乳糖酶表达的三种等位基因也是如此，乳糖酶不仅能让人类像其他哺乳动物一样，在新生儿时期消化乳糖，在成人时期也能消化乳糖。这些突变在牲畜群体中变得有益，而我们的狩猎-采集祖先只有在成年后才有机会消化果糖（蔗糖）。在所有这些瞬时多态性的案例中，与选择相关的位点遭到基因组中的一个分子标签的“背叛”：其频率迅速扩大，这让染色体上相邻的中性突变消失。这是一个选择性扫描的例子，我们可以确定等位基因的固定不是基于随机漂变，而是基于选择（图3，[4]）。

  平衡多态性是指两个等位基因共存的情况，因为每一个基因在特定条件下都有优势，但在所有的时间或空间情境下，这两个基因又不能胜过对方。例如基因型的选择优势由于其反向频率而增加。这被称为频率依赖选择。这种平衡多态性的情况在性别选择的案例中经常出现（图4，[5]）。

5. 多态性是有用的吗?

  20世纪30年代至60年代，自然种群遗传学家在自然界中发现了越来越多的多态性。他们想要评估多态性的程度和发现其在进化方面的潜在用途。那些认为遗传多样性对其本身有利，而自然选择将其维持在较高水平的研究人员，和那些认为选择导致在一个有限规模种群[6]中形成一个表型一个相当同质的野生个体所有可观察到的特征，其余的变异相当有害。他们中没有一个是对的。法国人 gustave malécot 在1950年代就已经证明，中性多态性是孟德尔定律的结果【Lois关于生物遗传的原则，由捷克僧侣和植物学家孟德尔(1822-1884)提出】的研究人员观点对立。最终在1966年，研究人员发现了极高水平的分子多态性，这无法单独用自然选择解释[7]。于是，日本的木村（Kimura）和太田（Ohta）提出了中性理论[8]。人们意识到，达尔文自然选择理论的替代品不是物种的固定性（这也是达尔文的反对者所持观点），而是中性模型预测的持续基因变化，这类似于物理学扩散现象中的随机漫步。这一观点最终在20世纪80年代得到接受。然而，与繁殖种群的大小相比，所有物种的有效种群大小都非常低，这表明外界力量侵蚀遗传多样性的程度远远超过中性模型的预测。尽管研究人员的估计还不够准确，这种侵蚀在一定程度上是由于自然选择，自然选择消除了有害突变，固定了有利突变，从而增加了漂移对中性变异的影响。虽然研究对物种的未来极其重要，但所选多态性肯定只占了多态性案例的一小部分。

  中性分子多态性为研究群体选择和种群历史提供了基础理论和参考模型。矛盾之处在于，从今以后，研究人员需要应用中性理论，以便在基因组中寻找自然选择的分子标签。

维持重组系统的选择性力量、孟德尔定律（Mendel’s laws）[9]，以及性行为的基因混合都是考虑多态性的参数，它们以这种方式维持多态性而多态性在自然种群中具有短期优势。

 

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参考资料及说明

[1] 直到2000年，有效大小仍表示的是个体有效大小，而不是染色体有效大小。因此，如果繁殖时雌雄个体数量相同，常染色体的有效大小为2Ne，X染色体的有效大小为1.5Ne，Y染色体和线粒体的有效大小为0.5Ne。这些公式可在手册中找到。

[2] 这个公式在这里非常普遍，根据其所使用的遗传模型有几种形式和名称：Wright的F_ST（两个等位基因），Nei的G_ST（F_ST的推广，上面公式5的变体），Φ_ST，ρ_ST，等等。它可以被类似性质的统计数据所替代：DXY， AMOVA。这种冗余首先表明了“F-统计学”在生态学中的成功。由于估计值依赖于样本量，无偏估计值的使用也必须考虑到观测设计的特殊性。Cf: Weir B.S. & Cockerham C.C. (1984) Estimating F-statistics for the analysis of population structure. Evolution 38:1358-1370

[3] Kingman J.F.C. (1982) On the genealogy of large populations. Journal of Applied Probability 19A:27-43; Hudson R.R. (1983) Properties of a neutral allele model with intragenic recombination. Theoretical Population Biology 23:183-201; Tajima F. (1983) Evolutionary relationship of DNA sequences in finite populations. Genetics 105:437-460.

[4] Derome N., K. Métayer, C. Montchamp-Moreau & M. Veuille (2004) Signature of selective sweep associated with the evolution of sex-ratio drive in Drosophila simulans. Genetics 166: 1357-1366; Derome N., E. Baudry, D. Ogereau, M. Veuille & C. Montchamp-Moreau (2008) Selective sweeps reveal a two-locus model for sex-ratio meiotic drive in Drosophila simulans. Molecular Biology and Evolution, 25:409-416.

[5] Yassin A., Bastide H., Chung H., Veuille M., David J.R. & Pool J.E. (2016) Ancient Balancing Selection at tan Underlies Female Colour Dimorphism in Drosophila erecta. Nature Communications DOI: 10.1038/ncomms10400.

[6] Malecot G. (1948) The mathematics of heredity. Masson et Cie; Nagylaki T. (1989) Gustave Malécot and the transition from classical to modern population genetics. Genetics 122, 253-268.

[7] Lewontin R.C. & Hubby J.L. (1966) Molecular Approach to the Study of Genic Heterozygosity in Natural Populations. II. Amount of Variation and Degree of Heterozygosity in Natural Populations of Drosophila pseudoobscura, Genetics 54: 595-609; Lewontin R.C. (1974) The Genetic Basis of Evolutionary Change. Columbia Univ. Press, New York.

[8] Kimura M. (1969) The Rate of Molecular Evolution Considered from the Standpoint of Population Genetics. Proceedings of the National Academy of Sciences, 63:1181-1188.

[9] http://uel.unisciel.fr/biologie/analgen/analgen_ch01/co/learn_ch1_01_01_01.html