蝙蝠和病毒如何和谐共处

  长期以来，蝙蝠一直被人们所忽视甚至蔑视。但近年来，它们引起了公众和科研人员的关注。蝙蝠非凡的飞行及回声定位等能力让公众大感兴趣。由于蝙蝠体型很小，最重要的是，它们独特的免疫系统使它们可以耐受许多陆生哺乳动物难以招架的病毒，因此极其长寿，这使蝙蝠成为了研究人员绝佳的研究模型。然而，蝙蝠与致病性病毒之间的联系却毁了它们的良好形象。的确，蝙蝠似乎近年来在各类新型病毒流行病中充当了关键角色，这些流行病近年来越来越频繁地撼动着世界人口。包括当前正大规模肆虐的COVID-19，再次把蝙蝠推向了风口浪尖。该事件引出了很多疑问：蝙蝠是怎样成为致病性病毒的首选宿主的？它们在COVID-19大流行的起源中扮演了什么角色？人类和家畜越来越多地收到新型病毒性疾病的影响，它们是否真的对此负有责任？

1. 聚光灯下的蝙蝠

  2020年初出现一种呼吸道疾病，这种疾病在世界人口范围内迅速传播，这是继2009-2010年的传播范围相对有限的甲型流感之后，人们不得不在21世纪面对的首次大型流行病（见现代的病毒大流行）。这次大型流行病的罪魁祸首也是一种冠状病毒，与2002-2003年在中国造成呼吸道感染流行的病原体相似。该病毒在后来被称为严重急性呼吸道综合征冠状病毒或SARS-CoV。最近，为了区别于新的SARS-CoV-2，SARS-CoV被重新命名为SARS-CoV-1，而SARS-CoV-2就是由世界卫生组织（WHO）命名的在2019年传播的冠状病毒病（Corona Virus Disease 2019）COVID-19的罪魁祸首。

  与SARS-CoV-1相同，蝙蝠似乎也出现在了病毒传播链上。事实上，初步研究表明，SARS-CoV-2被认为是蝙蝠冠状病毒[1]和马来穿山甲（Manis javanica）冠状病毒的重组的结果[2]。后者就如同2002-2003年传染病流行事件的果子狸（Paguma larvata），被认为是SARS-CoV-2在蝙蝠和人类传播链上的中间宿主，导致了病毒在人类中的高度传染性（见焦点蝙蝠和冠状病毒的出现）。

  这不是蝙蝠第一次受到关注。首次从蝙蝠身上分离出病毒要追溯到到1911年。当时人们对狂犬病感兴趣，并且发现了狂犬病是由巴西常见的吸血蝙蝠传播的。而后蝙蝠与病毒的联系便淡出了人们的视野，直到1990-2000年间，健康监测计划再次发现蝙蝠是许多新型病毒的天然宿主，如亨尼巴病毒属（亨德拉和尼帕），丝状病毒科（埃博拉）和冠状病毒科（SARS）[3]（图1）。出乎意料的是，人们发现蝙蝠不受大部分病原体的影响。研究甚至已经证明，它们可以承受对其他哺乳动物来说致命的病毒载量，尤其是亨德拉和尼帕病毒[4]。

2. 蝙蝠与病毒？

2.1. 蝙蝠占哺乳动物总数的四分之一

  蝙蝠是唯一会飞的哺乳动物，在分类学上归为翼手目，这个名字来自于希腊语kheir，意思是“手”和“翅膀”，即“用手飞行”。该目包含大量物种，目前超过1428多种，约占6495多种已知哺乳动物的四分之一，仅次于啮齿动物（图2）。

  近期基于分子学数据修订了翼手目的分类，将其重新分为了系统发育更连贯的两个亚目（见焦点蝙蝠和冠状病毒的出现）：

• 

  阴翼手亚目（狐蝠形类），包括热带的果蝠或是狐蝠（图3）。
• 阳翼手亚目（蝙蝠形类），包括除五个科外的所有原小蝙蝠亚目的成员。

2.2. 形式各样的生态位

  蝙蝠有着异常丰富的物种多样性，分布在除南北极外的所有大陆，并占有形式各样的生态位（图3、4）。在饮食方面，它们多以水果和虫类为主，但也可能吃花蜜、吃花粉、吃肉（鱼、两栖动物、小型哺乳动物）、杂食或以吸血为生。吸血为食的仅限于生活在美洲热带地区的三种蝙蝠。尽管这些吸血蝙蝠很少攻击人类，但却仍然成为了人们恐惧的对象。不过它们可以通过吸食哺乳动物的血液来传播狂犬病病毒。因此，在进一步介绍之前，我们可以知道蝙蝠是一个很有利于病毒繁殖、交换和传播的“培养基”。

2.3. 什么是蝙蝠的病毒组？

       最近对蝙蝠与病毒的重新研究将会激发研究人员对这种从生态和健康角度治疗疾病的新方法的兴趣。此外，前沿的研究手段也将投入这股热潮，使用宏基因组和高通量测序的方式，可以在极短时间内对生物样本的全基因组（病毒组）进行分析，且无需对样本进行培养。这些前沿技术将会使研究计划加速，其目的是提升人们对蝙蝠病毒组的认知（图5）。因此，研究者们将在允许进行蝙蝠研究的国家开展一系列活动，收集各类样本，包括粪便（排泄物）、尿液、口腔或肛拭子，甚至是器官[5]。

  通过这些生物样本，大量的病毒序列被识别，其中的一些与已知的人类致病病毒序列相似[6]。但我们不能像有些人那样草率地得出结论，认为蝙蝠是导致人类所有病毒性疾病发生的罪魁祸首！虽然这些研究手段大大提高了我们对病毒与蝙蝠之间联系的认识，但是鉴于分析手段的缺陷，我们在解释这些数据时必须要保持谨慎。

  然而，令人惊讶的是，最新研究进展证实了1974年的简单观察结果，即蝙蝠对携带各类RNA和DNA病毒的倾向性[7]。

2.4. 蝙蝠是“病毒株”吗？

  虽然啮齿动物就数量而言是哺乳动物中的第一大目，但一项关于啮齿类动物和翼手目动物中存在的人畜共患病毒数量的比较研究[8]表明，啮齿动物中的人畜共患病毒更多，为68（啮齿目）比61（翼手目），但每个物种的病毒总数使翼手目动物位居榜首，即1.79（翼手目）比1.48（啮齿目）。最近，彼得·达扎克（Peter Daszak）等在自然（Nature）[9]上发表的研究表明，可用感染哺乳动物的病毒总数来预测引起人畜共患病病毒的比例。而这项研究的一个结论就是：相比于哺乳纲其他目的动物，蝙蝠所携带的人畜共患病毒的比例更高。

  特别是在冠状病毒方面，另一项大型比较研究[10]是在19000多只包括蝙蝠，啮齿动物与非人的灵长类动物中进行的，研究结果表明98%的冠状病毒来自于蝙蝠。在已经发现的100种冠状病毒中，就有91种来自于翼手目，可见冠状病毒的数量之大、种类之多。在呈冠状病毒阳性的个体中，蝙蝠占8.6%，而在其他动物中仅占0.2%。从这些结果中我们可以推断出全球范围内的所有种的蝙蝠至少携带了3200种冠状病毒。最近重新评估的数字为3796种（图6）[11]。蝙蝠似乎具有特殊的能力。

  不过，由于研究中存在抽样偏差，所以各种情况都应加以考虑。作为哺乳纲中排行第二的，拥有1428个物种的翼手目，蝙蝠不可避免地位居前列。最近，研究人员调查了哺乳动物和鸟类，他们发现，不论宿主是属于鸟纲还是哺乳纲，病毒性人畜共患病的风险都是相同的，所以每个目患人畜共患病的数目随物种基数的增加而增加[12]。因此，对于蝙蝠和啮齿动物来说，人畜共患病毒大量存在仅仅与它们庞大的物种基数有关。

  事实上，蝙蝠在病毒出现的过程中扮演的特殊角色更可能从它们的特殊生态行为、不同寻常的生理机制与免疫特征以及它们强于其他动物的RNA病毒交换能力中寻找答案。最后，我们还必须补充的一点，人类通过在生态系统中的行为给这些因素的协同作用创造了有利条件。

3. 为什么蝙蝠是致病性病毒们的首选宿主？

3.1. 蝙蝠和病毒已经共存很久了

  蝙蝠/病毒的共生关系可能由来已久，因为最古老的蝙蝠化石出现于5000万年前的始新世（图7）。尽管白垩纪-第三纪物种大灭绝仅仅发生1000万年前，但始新世的蝙蝠的多样性已经十分显著。蝙蝠的起源一直是个谜题，直到最近的一篇文章[13]证实了翼手目的古老程度，并阐明了蝙蝠的起源。通过比较六种蝙蝠的基因组和其他种类的哺乳动物基因组，研究人员发现翼手目属于劳亚兽总目（有胎盘类哺乳动物的一个总目），翼手目与猛兽有蹄超目这个演化支有共同祖先，猛兽有蹄超目包括骆驼类、猪类、鲸类、马类、犀类、食肉类和穿山甲类，从共同祖先处一共分出了五个目（翼手目、食肉目、鳞甲目、奇蹄目、偶蹄目），这将翼手目出现的时间推到了6500多万年前。

3.2. 病毒和蝙蝠的长期共同演化

  因此，病毒有一个漫长的时期来适应它们的蝙蝠宿主并与其共同演化。病毒感染宿主的能力经受长期的自然选择，致使其对存在于蝙蝠细胞表面特定分子的适应性越来越强。这些表面分子俗称受体，它们在病毒侵入宿主细胞的过程中起重要作用。此外，由于这些受体分子参与了许多基础的生理过程，导致它们在动物的世界里一直有很高的保守性。这就解释了为何病毒能轻易能轻易跨越物种障碍，并迅速在哺乳动物宿主中传播。

  以SARS-CoV-2为例，受体很快被识别为血管紧张素I转换酶2（ACE2）（图8）。ACE2参与血压调节，广布于脊椎动物体内以及许多组织和器官（肺、心脏、动脉、肾脏以及消化系统）的细胞表面。在感染过程中，病毒蛋白S（Spike意为刺状的）作为钥匙与ACE2这把锁相互作用。这些刺状物给予了病毒无上的冕冠，因此这种病毒被称为冠状病毒。

  然而，这把钥匙（S蛋白）必须在其受体结合域（RBD）上持续变异，从而获得与人类ACE2受体相同的特定氨基酸序列和一个可被宿主酶切的特定位点，这样SARS-CoV-2才能感染人类的细胞[14]。

  这些突变可能是蝙蝠冠状病毒寄宿在中间宿主时发生的，最终形成了SARS-CoV-2。除了人类，冠状病毒也有能力感染其他哺乳动物，例如灵长类（猕猴）、某些种类的鹿和鲸、家猫、老虎、黄金仓鼠、雪貂、水鼬以及家犬。除了哺乳纲的动物，脊椎动物亚门中其他纲的动物似乎不会被冠状病毒感染[15]。

3.3. 飞行对蝙蝠和病毒间的联系至关重要

  在翼手目众多适应性状的演化中，飞行能力的获得最为引人注目（图9）。飞行似乎在蝙蝠和病毒的联系中起了重要作用。这种能力不仅仅是蝙蝠绝佳的运动方式，它同样使病毒得以在大范围区域内和不同的生态系统中进行传播。例如，研究发现，亨尼巴病毒属病毒的地理分布区域与狐蝠属蝙蝠的活动区密切重叠，而关于人和动物的病例在澳大利亚、孟加拉国、印度、马来西亚和新加坡均有报导。

  更令人惊讶的是，飞行极大地促进了蝙蝠的新陈代谢（相比于鸟类的2次，蝙蝠可达15-16次）以及提高了蝙蝠的体温（>38℃），使蝙蝠近乎时刻处于发烧状态。但是，发烧是内温动物用于抑制病原体增殖、刺激免疫系统工作的天然防御机制。因此，通过诱导或多或少的长期发烧状态，飞行有助于提高蝙蝠对病毒的抵抗力[16]。

3.4. 呼吸与氧化应激

  在飞行过程中，蝙蝠消耗的氧气是正常情况下的四倍，从而在电子传递链中产生大量的活性氧（ROS），导致剧烈氧化应激的产生（图10）。氧化应激通常会对包括DNA在内的细胞成分造成严重损伤，但这对蝙蝠似乎影响甚微。事实上，蝙蝠已经选择了十分高效的线粒体与抗氧化系统来维持自身飞行的高能量需求，并可以在氧化应激中保护自己[17]。当损伤出现时，蝙蝠可依赖自身的高性能DNA修复系统[18]。由于许多病原体在感染初期就会使机体出现氧化应激，所以线粒体在免疫系统中的作用愈发被认可，这些应性状是在进化过程中慢慢被蝙蝠选择，对翼手目的免疫和抑制病原体产生了有益的影响[19]。

3.5. 蝙蝠的长寿有利于病毒长期存在

  与此同时，病毒会逐渐和其蝙蝠宿主相适应，导致病毒自身的致病力降低。换句话说就是双方都学会了如何和谐共处。由此可见，蝙蝠的许多生命特征都有利于病毒长期存在。

  我们在上文中已经知道了蝙蝠可以调节氧化应激，而氧化应激常常会导致慢性炎症，加速衰老。同样，端粒（染色体终端）的缩短常常导致衰老和癌症的出现，但我们仍未在蝙蝠身上观察到这些现象[20]。因此，蝙蝠有着悠长的寿命（图11），几乎没有衰老的迹象，患癌的概率也微乎其微。在19种寿命超过人类的哺乳动物中（考虑体型因素），有18种是蝙蝠，而体重7克寿命却超过41岁的布氏鼠耳蝠（Myotis brandtii）是其中的佼佼者。蝙蝠的这种长寿能力有利于病毒在其个体中持续存活，也有利于病毒长期在幼体和成体之间进行交换。

3.6. 睡眠与迟滞状态

  另一个有利于病毒在蝙蝠中长存的因素是蝙蝠的睡眠或迟滞状态（图12、13）。

  睡眠是温带国家的蝙蝠在寒冷季节食物短缺的情况下选择的生存策略，如鸟类的其他动物则选择向温暖地区迁徙。

  因此，在为时数月的冬眠期间，蝙蝠会进入一种体温极低、新陈代谢极慢的深度睡眠状态，以此保存能量。免疫防御功能也随之减弱；这种变化有利于病毒在蝙蝠体内生存。这样就能解释病毒传播的季节性了。至于那些生活在热带、不进行冬眠的蝙蝠，据观察，它们会周期性地陷入白天迟滞状态，同时新陈代谢降低，就像冬眠时一样[17]。

3.7. 共生的重要性

  病毒的持久存在可以表现在个体层面和群体层面上。翼手目的动物有强烈的集群生活倾向性，它们可以成百甚至上千只不同年龄、有时是不同种的个体组成集群。目前已知的最大的哺乳动物聚集地在德克萨斯州的布莱肯洞穴，那里聚集了两千多万只巴西犬吻蝠（Tadarida brasiliensis mexicana）（图14）。洞穴里的蝙蝠需要至少三个小时才能全都出来！

  显然，蝙蝠的这种聚集现象使得病毒可以轻而易举地进行传播，要么通过蝙蝠互舔毛发（它们的毛发常常被尿液、粪便弄脏），要么通过体液（尿液、唾液）的气溶胶化，这是病毒传播的良好载体。为了在夜间活动和进行捕猎，一些蝙蝠会使用回声定位（见焦点回声定位），这种方法可以调动耳朵、鼻子和喉咙，并从鼻粘膜分泌物和唾液中产生气溶胶，而这都是病毒的首选附着位置。这种在进化中获得的能力包括发射超声波来获得声音的“图像”。

  这些蝙蝠群体证明群体的特点和规模在病毒的维持和变体的出现中扮演了重要的角色。人们普遍认为，蝙蝠成年体和幼体之间的病毒交叉可以促进慢性感染，而不同种个体间的交叉感染可增加病毒的多样性。研究者想知道，这种共生习性是否是导致蝙蝠在耐受病毒的同时强化其独特免疫能力的决定性因素，而这些免疫能力的方方面面直到最近才被发现。

3.8. 独特的免疫能力

  一般情况下，人类和大部分哺乳动物都在感染病毒时启动免疫系统来响应病毒的攻击。但蝙蝠并非如此，它们能在低响应水平永久维持这种免疫状态，因此在感染发生时它们可以迅速变得强壮起来（图15）。在最初的炎症反应中，病原体到达宿主细胞导致细胞因子（干扰素）的靶向发射，随之而来的第二步反应是使用白细胞介素来缓解炎症，以防止病原体对宿主产生不利影响。事实上，人们认为正是飞行这种剧烈的促炎症活动诱发了蝙蝠获得这种防止炎症加剧的独特的免疫能力[18]。细胞因子在新冠病毒流行中曾导致患者出现免疫风暴，致使一些病患体内出现严重的炎症反应，急救人员试图像蝙蝠一样去控制这种现象，因为这种严重的炎症反应会严重威胁患者生命[21]。

  事实上，蝙蝠似乎有能力抑制与它们长期共同进化病原体的免疫反应，以限制感染后的免疫病理影响[22]。蝙蝠和病毒似乎签订了互不侵犯条约。

  最近对六个蝙蝠的基因组[13]的分析显示了多种内源性病毒，这个结果似乎可以证实蝙蝠病毒的耐受性，可以认定病毒是蝙蝠自身的组成部分。此研究还揭示了炎症反应集中在数量有限的基因上，并且确认了与病毒感染的耐受性相关的基因的存在。这项研究旨在让我们更好地理解蝙蝠是怎样耐受冠状病毒感染。

4. 蝙蝠该为病毒爆发负责吗？

  对蝙蝠在病毒流行中的作用的认识可能使人们将病毒爆发的责任推给它们，并会考虑通过消灭蝙蝠来解决问题。然而这种直观的反应很不合适，甚至不利于人类的健康。这一点在乌干达已经得到了验证。为了预防马尔堡病毒的感染，人们消灭了生活在矿井中的果蝠。但是，其他具有易感性的蝙蝠重新占据了这些地方，并且将更多样化的病毒重新引入到这些新种群中。

  这样的反应全然忘记了翼手目的蝙蝠也是生态系统功能中不可缺失的一环。在热带地区，它们扮演着给植物授粉和远距离传播种子的角色。人们利用蝙蝠，并把蝙蝠的粪便作为肥料。而食虫蝙蝠在调节昆虫数量方面起着重要作用，从而减少杀虫剂的使用。蝙蝠对环境变化十分敏感，所以也是极好的环境健康指示器。

       疫情的起因是人类活动对自然生态系统的破坏：农业活动的加剧导致滥砍滥伐和生境破碎化、退化和加剧城市化[23]（图16）。这些活动侵占了蝙蝠长期生活的天然环境，致使蝙蝠种群更加接近人类栖息地和家畜养殖场[24]。此外，市场上对活体野生或家养动物的售卖使得它们不自然地聚集在恶劣环境中，这是病毒的温床。为了避免这种情况，简单有效的措施是对活体动物市场严加管控。而从长远来讲，应该鼓励人类深刻改变饮食习惯。

  以更全面的角度而言，有必要对人类和野生动物及蝙蝠接触的风险因素采取行动。这是新冠病毒大流行给我们的警示。控制这些风险因素需要人类健康、动物健康和生态系统健康领域的紧密合作。换句话说：医生、药剂师、兽医和生态学家，以及经济学家和法学家们必须通力合作来促进生态健康，这是预防未来流行病出现以及防止流行病恶化为健康危机的根本解决途径（见现代的病毒大流行）。

5. 结论

• 蝙蝠是许多新出现的病毒的天然宿主，但却不受大多数病毒影响。
• 因为蝙蝠的物种多样性、哺乳动物第二大目、食谱和生态位，它们是病毒的首选宿主。
• 对蝙蝠病毒组（一组病毒的基因组）的研究表明它们对人类病毒性疾病的出现无直接责任。
• 蝙蝠的起源可追溯到6500多万年前，这给予了它们足够的时间和病毒进行共同演化。
• 翼手目的成功基于它们独特的适应性状：飞行和回声定位能力、超常的寿命、嗜睡与迟缓、群居本能和独特的免疫系统，这些都利于它们对感染产生广泛的耐受力。
• 翼手目是生态系统功能中不可缺失的一环，也是良好的环境健康指示器。
• 疫情爆发的原因是人类无节制的活动对自然环境造成了破坏。
• 为了防止新疾病的流行，必须对人类与野生动物接触的风险因素采取行动。

 

  感谢弗朗索瓦·穆图（François Moutou）对本文及图片的校对，感谢马克·皮赫特（Marc Pihet）和路易丝-玛丽·普雷奥（Louis-Marie Préau）（www.louismariepreau.com）为本文提供图片说明。

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参考资料及说明

封面图片：飞行中的大鼠耳蝠（Myotis myotis） [来源：©路易丝-玛丽·普雷奥（Louis-Marie Préau）， www.louismariepreau.com]

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