第一批细胞的起源：工程师的观点

PDF

  在生命起源的真实场景中，最初的新陈代谢始于矿物表面的水。这促进了包括RNA在内的一些基本砌块的聚合。一个RNA代谢的世界逐渐形成并引发了这些RNA的复制，最终形成一个以RNA分子作为信息模板（原始基因），而不是作为新陈代谢的直接底物的RNA基因组世界。此后一个过程基于将内部介质与外部分离的分子——膜脂的出现。这导致了第一批细胞的形成，将细胞质和细胞核这两个阻隔新陈代谢和基因组的区室汇集在一起。RNA分子的变体，即广为人知的DNA，促使基因组成染色体。膜脂促使的吞噬作用将成为真核细胞的起源，植物和动物都演化自真核细胞。

1.生命的起源：区分增殖和复制

  许多设想基于科学提出，企图解决生命起源之谜。但事实上，它们只是反映了其作者的观点（见《一个热爱天文学的地质学家眼中的生命起源》和《生命出现的时候：40亿年前地球海洋中的化学成分》）。目前的情况也不例外。在进一步讨论之前，我们必须排除一个典型的陷阱，并决定我们是否将我们的设想限定在地球上，或者我们是否从宇宙的其他地方寻求起源。一个常见的解决方法是提出外星生命是我们地球生命的来源。然而，这是一种通过转移问题来回避问题的方式，这使问题更加受制于纯粹的幻想。因此，我们将遵循奥卡姆剃刀定律[1]，根据我们对我们星球的大气层和过去的水环境的了解，研究生命是否可能出现。我们还假设，生物体并不是抹去了所有过去痕迹的重写本（由已经使用过的卷轴组成的手稿，其上的文字被抹去以便可以再次书写。），而是它们今天仍然包含着过去的痕迹。此外，我们将把我们的探索限制在生命的基本单元，即细胞，而不考虑多细胞生物。

  在《生命的起源》这本鲜为人知的书中，物理学家弗里曼·戴森（Freeman Dyson）[2]指出，与生命相关的信息沿着两个非常不同的维度传播：

  1.新陈代谢（在一个有机体、器官或细胞内发生的所有生化反应，使有机体能够维持自身的生命、增殖、发展并对其环境做出反应。）（碳基分子的化学转化流）的增殖（生产类似的副本）。

  2.程序的复制（生产一个至少在一个相当长的时期中相同的副本）。

  他还进一步论证了在生命起源的真实场景中，原始过程的增殖必须先于复制过程的出现，然后它们联系成一个连贯的整体。在例如地球表面这样的化学世界中，这意味着化学流的增殖和从这种新陈代谢中出现的能够自我复制的实体。简而言之，至少需要两个不同的化学起源来解释生命的起源。

2.第一批细胞起源场景中基因组的使用

  这种功能的设想是非常抽象的，我们需要把它体现在地球的物理化学现实中。对细胞的分析表明，无论其起源如何，它总是由两类分子组成，其都是由有限的原子（碳、氮、氧、氢、磷、硫）组成的。图1代表了地球上现有的一些化学元素，其中少数发现于生命分子中

  分子可能是由几个原子组成（“小”分子，代谢物），也可能是由数百万，甚至数十亿原子组成的大分子。这里要保留两类，一类是蛋白质，其是由20种基本单位的序列——氨基酸组成的，另一类是核酸，其是由4种不同单位的链——核苷酸组成的。可以将大分子的序列解密成文本，蛋白质可用20个字母书写，核酸可用4个字母书写。因此，目前的中间代谢（负责小分子的合成）产生了期刊词汇所熟知的“砌块”：蛋白质中的氨基酸，以及参与核酸合成的核苷酸：核糖核酸（RNA），是由一连串的核糖核苷酸（腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、尿嘧啶）组成的大分子，在细胞内执行许多功能。脱氧核糖核酸（DNA），是一种含有生物体遗传信息的大分子。由两条相互缠绕的反平行链组成，其形成双螺旋结构。其由核苷酸单体组成，由一个含氮碱基（腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或胸腺嘧啶）与脱氧核糖相连，脱氧核糖与一个磷酸盐基团相连。核苷酸变体在此不作讨论。为了做到这一点，它使用了几种辅酶分子作为某些反应的辅助因子，这些反应是由酶催化的，它们在稳定的复合物中与酶结构上相连，对于催化元素加速或减缓化学反应的作用至关重要。最后，小分子的世界一定先于大分子的世界，这是一个常识。

  因此，任何关于生命起源的设想都应该为这些代谢物的出现提供解释。然而，绝大多数的设想都不包含这些代谢物中的大多数：尽管碳化学在宇宙中很常见，但许多作者对各种环境（往往离地球很远）中出现的几个氨基酸（不是全部，远非如此）欣喜若狂。奇怪的是，没有人调查它们是否伴随着相关的分子，或者对生命来说异质的分子（因此必须像毒药一样放在一旁），或者二者是否都存在。以至于没有人真正提出对辅酶以及很长一段时间内核苷酸起源的质疑。最后，脂质是疏水性或两亲性分子（有一个疏水部分和一个亲水部分），其特点是不溶于水，可溶于非极性有机溶剂。——这一对水，显示出新特性的分子（一端亲水，另一端疏水），用来形成细胞的被膜。人类几乎从未深入思考过这些分子的起源。然而，我们必须想到，从有限的基本成分（包括辅酶和脂质）中，原始的新陈代谢发展并增殖为中间代谢的雏形，直到代谢产物（可能是聚合物，蛋白质和核酸的雏形）发现了在脂质膜包围的空间框架内复制的方法。目前的基因组，自生命起源以来一直是生命记忆的载体，它为我们提供了必要的思路，使我们能够理解在这些早期阶段可能发生了什么。

  越来越多的基因组序列不断积累。像商博良（Champollion）用罗塞塔石碑来理解象形文字那样将它们相互比较，使我们能够辨识现存基因组中共同的以及可能是古老的片段。不幸的是，进化倾向于保留功能，而不是结构，这使得事情变得困难。几个东西可以有同工作用（例如我们用叉子或筷子吃饭）。另外，随着新基因组的测序，被认为对生命至关重要的基因数量不断减少。现在已经缩减到没有了！幸运的是，比较法并非完全失败，因为有些基因即使不在全部，也往往会在许多基因组中保持存在。这些“宿存的”的基因编码了保守蛋白，因为它们有效地执行了最核心的功能。我们能对此说些什么？在细菌基因组中，基于计算机的观察表明，它们可以按照三个相互吸引的网络组合在一起。

  核心网络是一个高度联系的网络，将管理其程序中遗传信息表达的基因聚集成簇。例如，我们在那里发现了驱动核糖体组装的基因，即携带该信息的RNA的通用阅读头。第二个联系较少的网络（起源较早）侧重于RNA的代谢。它定义了如今将信使RNA（mRNA）翻译成蛋白质的酶，通过在同源的RNA（转运RNA，tRNA）上装载二十种氨基酸中的每一种来实现。此外，联系其中的某些基因，我们发现了组织细胞分裂的基因。最后，第三组相互之间联系不紧密的基因编码了促使合成细胞中心代谢物、脂类、核苷酸和氨基酸的过程，还有酶蛋白的催化核心——辅酶。还有一些蛋白质的功能需要铁硫中心的存在，类似于一种常见矿物——黄铁矿的基本成分。最后，促使细胞膜脂质双分子层合成的基因也能在第三个网络中找到。

3.从矿物到RNA

  这种组织结构使人想到生命起源的现实情况，其基于对区室化的迫切需要，而不涉及前生物“汤”的任何情景。

3.1.石头的曙光：选择并聚集其表面的矿物

  第一步，矿物表面选择性形成初级代谢的反应性化合物。现存的新陈代谢完全证明了这一观点：大多数中心代谢物是由带负电的分子（磷酸盐和羧酸盐）组成的，而很多时候，负责其电荷的化学基团在其功能中没有任何作用！因此，我们很自然地认为，这些基团是以前作用的标志，当时它们被用来分选和局部聚集矿物表面的分子，使它们能够相互反应。更重要的是，表面代谢通过清除水分子为大分子的组装创造了驱动力，正如在肽（制造蛋白质）和磷酸二酯（制造核糖核酸）键的形成中观察到的那样。根据热力学第二原理，这种聚合的趋势源于环境中的水逃逸引起的熵增。出于同样的原因（通过熵增，而不是熵减，与一个不幸的普遍误解相反），水以这种重要的方式促进了这些大分子的形成。在这一步骤中，出现了氨基酸和催化中心，使得更复杂的代谢物得以形成。在这个可能围绕铁和硫（地球表面常见）组成的矿物设想中，最重要的分子是辅酶（含有它们的酶催化加速的化学反应所必需的组分）、脂类（构建细胞膜所需的组分）和某些氨基酸。脂质的合成在水中自发地导致（同样得益于熵增）形成含有矿物纳米颗粒的膜，构成原始的囊泡。

  这些囊泡不断地融合以及分裂，既允许某些代谢物在局部聚集，又允许拓展和分享各种代谢通路。在电子转移方面，相应的地球大气是中性的。这意味着铁离子可溶于水（由于氧气的存在，今天已不再是这种情况），但提出了基于碳骨架的分子中存在氮的问题。这一要求需要尽早出现固定大气氮的机制，这是一种非常不活跃的气体。该阶段也是磷酸盐与多磷酸盐——能量非常丰富但在水中呈亚稳态的矿物质，承担起储存和化学能量转移的作用，其促使新陈代谢的动态组织成为可能。该阶段也见证了富含氮和磷的核苷酸的起源。目前，它们的新陈代谢与有机化学家在实验室合成这些分子时的做法完全不同。它涉及到产生肽的氨基酸作为前体。在遗传信息的翻译之外，是否还同时存在合成肽的反应？当然有，而且它们是围绕着涉及硫的反应产生的，这正是生物化学家克里斯汀·德迪夫（Christian de Duve）提出的生命的起源[3]。

  这些反应产生了各种结构的肽（通常是抗生素）。它们有几个古老的特征：除了使用碳硫键这一关键特征外，它们还使用氨基酸的两种立体异构体（我们知道生命在蛋白质中只使用左手的异构体）。但有一个观察结果使这一假设更加引人注目：对促使合成脂肪酸——脂类的主要成分的基因序列的分析表明，属于同一家族的酶（和相同的辅酶）促使它们的合成，证明了它们的共同起源（图2）。在这里，我们首次解释了作为肽合成过程中一个意外的副产品，膜的产生（其对区室化至关重要）。

3.2.“RNA代谢”的世界

  第二个阶段建立在这种新陈代谢的基础上，即“RNA代谢”（具有催化各种代谢物之间反应能力的RNA分子，即核酶。）的世界。由核糖核苷酸的聚合产生，RNA逐渐取代了表面，成为允许各种底物的局部变化的刚性支持。转运RNA的雏形家族，即信使RNA和核糖体内的蛋白质之间的适配元件，代表了这些替代物中最合理的一类。事实上，目前这些分子的骨架被各种代谢物大量修改，存在许多反应的例子：tRNA以不必要的方式介入反应，其与蛋白质合成无关，这是它过去功能的现实体现。与此同时，RNA分子成为核酶，逐渐发现如何像蛋白酶一样催化各种代谢物之间的反应。在这种情况下，最初是随机的肽的形成，似乎是由将成为核糖体的RNA分子保留的一个关键反应。核酶的雏形最初在形成肽键的过程中使用tRNA雏形作为氨基酸的约束装置。随后，当RNA基质对装载氨基酸的tRNA施加严格的更迭顺序时，肽中氨基酸序列的特异性得以实现。最后，RNA自身的三维折叠，对于核酶的产生是必要的，这导致了序列互补性规律的发现（形成一个核苷酸互补的双螺旋）。然后，这种将特定的tRNA与RNA模板的序列联系起来的互补规律，逐渐具体化为核苷酸三联体和氨基酸之间的刚性对应形式，导致了氨基酸-核苷酸密码的产生以及形成遗传密码的规则。

3.3.复制的发明：“RNA基因组”的世界

  含有编码RNA分子的囊泡反复分裂和融合，与相关的肽编码组装系统同时复现和传播越来越有效的代谢途径。这场革命改变了事情的进程：基于RNA作为（可复制的）信息模板的“RNA基因组”（RNA以双螺旋的形式复制。根据互补法则，RNA的拷贝作为多肽生成的模板）。世界与RNA代谢世界不可逆转地分离。互补法则以RNA双螺旋的形式，促使形成一个用于生成肽的RNA模板的拷贝。肽的出现促进了它的复制，打开了RNA基因组的世界，其中RNA的转录和双螺旋的复制（获得与原始分子相同的两个分子的过程。）仍然是重叠的过程。转录过程产生了原核糖体解码信息的模板，而复制则增加了这种基因的RNA雏形的拷贝数量。这一步导致了含有各种成套序列的RNA双螺旋的囊泡的形成，正如目前在一些RNA病毒的基因组中发现的那样。然而，这些原始细胞依赖于核糖核苷酸和多核糖核苷酸的持续合成，这些分子的化学性质非常不稳定。这个连续的过程要求在同一个区室（原始细胞）内既要有RNA代谢世界的复现，又要有RNA基因组世界的具体复制。因此，RNA基因组世界必须找到一种方法来稳定其前体的合成，以便逃离消失的命运。比核糖更稳定的脱氧核糖的出现解决了这个难题。因此，DNA这个随着时间推移非常稳定的分子，只出现在导致记忆性驱动新陈代谢生产的过程的最末端。这种新的分子将记忆性与细胞的一般功能分开。随后，编码RNA的DNA拷贝融合在一起，形成了第一条染色体。

4.第一批细胞

  最后这一阶段见证了第一批细胞的诞生。为了理解它们的出现，有必要探索被脂质双分子层包围的囊泡是如何相互作用的。它们可以分裂和融合，但它们相互渗透的能力是一个不变的特性，正如目前在吞噬作用（允许细胞包围并随后消化外来物质或生物体（如细菌）的过程。）中观察到的那样。这一过程极大地丰富了代谢系统的进化，因为它允许在一个细胞内将具有不同但互补的功能的区室联系起来。第一批细胞的祖先是吞噬细胞，将RNA代谢祖先的具有遗传信息的翻译和中间代谢的细胞质（细胞内部环境。它由水相和富含蛋白质的相（胞质溶胶）组成，并含有细胞器（线粒体等）。），同RNA基因组祖先的核心基因组联系在一起，特别是在出现DNA和将细胞的代谢分为复制和转录为RNA之后。

  因此，在进化的这一点上，我们面临着一组吞噬细胞，即原核细胞（protokaryotes），它们通过增殖和系统地摄取它们周围的东西而进化。它们是巨大的残食同类者（就像今天的原生生物），由此产生被它们吞噬和传播的代谢革新。

  这种情况是不稳定的。事实上，它带来了一种特殊的可以抵抗吞噬的功能。如果一个具有灵活的新陈代谢的生物体找到一个可以进行这种抵抗的结构，它将摆脱原核生物的残食，开始一个新的进化系。

  对这种屏障有两种解决方案：用一种很难摄取的被膜包围细胞，或者由于物理化学原因使吞噬作用不可能发生。细菌是找到第一种解决方案的细胞的后代，形成小细胞并被一个抗性被膜所包围。古细菌则发现如何用一种不可能被摄取的膜作为功能结构来包围自己，即使用和它们天敌的脂质在三维结构上镜像的脂质。它们通过在极端环境中定居进一步逃逸（图4）。

  总而言之，稳定的脱氧核糖核苷酸的出现使染色体内的基因得以分组，而吞噬作用导致了逃逸过程，其基于古细菌（单细胞的原核微生物，特别是生活在极端环境中（厌氧、高盐、高热等）。卡尔·沃斯（Carl Woese）和乔治·E·福克斯（George E. Fox）（1977）的系统学研究区分了古细菌和其他原核生物（细菌）。目前，生物体被认为由三类组成：古细菌、细菌和真核生物。）中膜脂结构的代谢替代物和征服极端环境，以及细菌出现了坚固和抗性的被膜。然后，随着细菌和古细菌使细胞小型化，一些细菌重新对共享代谢感兴趣，简化了它们的被膜，使它们中的一些成为原核生物的共生体（让人想起一些细菌在植物根部形成结节的方式）。对还原进化的追求将这种共生关系转变为将细菌基因组减少到线粒体——真核生物特有的细胞器中的一小部分基因。单细胞或多细胞生物，其细胞拥有细胞核和由膜划界的细胞器（内质网、高尔基体、各种膏体、线粒体等）。真核生物与细菌和古细菌一样，是三类生物之一。（见《共生和进化》）。

  请注意，这种设想可能会在实验中得到验证。如果在某处仍有原始生物的直接后裔，就会出现这种情况。这种假设生物体的特点是具有一个细胞质和一个细胞核，但没有线粒体（也没有细菌来源的细胞器的痕迹）。由于现今线粒体的主要功能是形成许多酶活动所必需的铁硫簇，因此必须在容易获得这些结构的环境中寻找这些生物。如果有这样一个组织存在，它将具有相当大的价值，可以将目前的设想从一个有根据的猜测转变为科学事实。

5.面向生命起源的可能设想

  总之，所提出的起源设想（图5）假定同一物种的个体都是彼此不同的。然而，它也假设是一个共同的程序决定了它们的构造。这个程序代代相传，不加修改（它可以复制），而单个细胞只进行增殖（它们彼此相似，而不是相同）。增殖和复制之间的这种区别对于理解生命是什么是至关重要的，这是不可避免地产生变体和尽可能保持程序的不变性之间进行的对话。

  在第一个细胞起源时，一个化学反应流，一个可复现的原始的新陈代谢，产生了各种有希望的意外，但也有太多的错误，因而无法保持持续。后来，一些通过编码过程产生了与其功能相关结构的精确复制。新陈代谢在矿物表面的水中开始。与原始汤中发生的情况不同，表面不仅帮助保留了所有以碳原子为中心的化学创造中的极小部分，而且由于涉及水的熵驱动过程，还促进了其中一些砌块的聚合。

  这些砌块中的一些产生了大分子，即RNA，替代了矿物的表面。一个RNA代谢的世界就这样发展起来。然后，它导致了这些RNA复制的产生，形成了RNA基因组的世界。后者将RNA作为信息模板（原始基因），而不是作为代谢的直接底物。

  由于产生了将内部环境与外部环境分开的分子——膜脂，第一批细胞（原始生物（protokaryotes））将两个区室聚集在一起，一个来自RNA代谢的世界（细胞质），另一个来自RNA基因组的世界（细胞核）。这些细胞是吞噬它们所遇到的一切的吞噬细胞，因此非常迅速地传播代谢革新。随后，RNA的一个变体，即著名的DNA，促使在染色体内对基因进行分组。

  在最后的转折中，吞噬作用为基于细胞被膜的改变的逃逸提供了可能。有两种逃逸方式是可能的。膜脂是促使吞噬作用的关键，但它们是不对称的。用它们的镜像异构体取代它们可以减少或消除吞噬作用。膜对称性的这种变化引发了古细菌的起源。用一种非常有抵抗力的结构覆盖脂质是另一种解决方案，这引发了细菌的起源。然而，吞噬细胞仍然找到了一种方法来摄取一些细菌而不完全杀死它们，这引发了真核生物的起源，其中包括我们所知的植物和动物。

 

---

参考资料和说明

封面照片：海拉细胞 [来源：© 美国国立卫生研究院（NIH），通过维基资源共享]

[1]奥卡姆剃刀原理：哲学推理的原则，也叫简单性原则或准绳性原则。

[2]弗里曼-戴森（1986），《生命的起源》，剑桥大学出版社。1999年第二版(ISBN 0521626684)。

[3]克里斯蒂安德迪夫（1917-2013），比利时生物化学家，因发现细胞中以前未知的细胞器——溶酶体而于1974年获得诺贝尔奖。这些细胞器在分解不同类型的物质方面具有重要功能，如细菌和细胞损伤的部分。

---

译者：吴云冬            编审： 张海洋            责任编辑：胡玉娇