表观遗传学——环境对基因表达的影响

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  拥有相同遗传基因的同卵双胞胎可能会因为生活环境不同而发育出不同的外貌、体态，也就是说，我们生活的环境往往会潜移默化的影响我们的基因，这被称为“表观遗传修饰”。目前，越来越多的专家学者认为，人类基因以一种复杂的方式来感知环境，进而影响我们的生活方式和身体健康。饮食习惯、慢性疾病、长期吃药、焦虑压力、生活方式和居住区域等都可能会改变我们的个人特征。这也就解释了为什么有的同卵双胞胎在发育过程中会产生巨大的差异：一个日趋肥胖，另一个则日渐消瘦；一个发育正常，而另一个则患有精神疾病。本文将通过动物和人类的事例来进一步阐述表观遗传学[1]中环境是如何改变后天性状的。

1. 甲基化是表观遗传学的关键过程

  目前，大部分科学家认为基因是可以通过不改变DNA序列的化学修饰就被表达或抑制的，即通过DNA甲基化或组蛋白修饰等过程，其中，组蛋白是指形成染色质[2]的主要蛋白质，是DNA缠绕的线轴。这些化学修饰被称为“表观遗传标记”[3]，可以归类于表观基因组（图1、图2）。广义上的表观遗传修饰往往是由环境决定的：细胞接收各种外界信号，逐渐了解其外部环境，从而在发育过程中不断适应环境、调节自我（详情可见：《表观遗传学：基因组及其环境》）。外部环境因素以及个人行为习惯（饮食、吸烟、压力等）都可能会导致我们的基因表达产生变化，但这并不会改变我们的DNA序列。表观遗传变化既可能是短暂的，也可能是永久的。只有当诱导基因表达改变的信号消失时，这种变化才有可能消失。与不可逆的基因突变不同，表观遗传修饰是可以改变的。环境变化就可以改变我们遗传基因的表达方式，进而改变我们的“表型”[4]。

  表观遗传修饰具有自我调控因素。微RNA是一种可移动的小分子，因此又被称为小分子RNA。真核生物的许多生化过程都有这种RNA参与，例如消除甲基化、组装染色质、抑制应激反应中蛋白质的生成等。微RNA比信使RNA小很多，它们可以破坏信使RNA从而中断信息传递。

  通俗来讲，如果染色体是一盒磁带，那么每个基因都是磁带上记录的一段小轨迹。表观遗传修饰则是一段可以移动的胶带，它可以掩盖/展露某些轨迹，使这些轨迹变得不可读/可读。表观遗传修饰常通过甲基化过程完成，它可以使DNA和组蛋白甲基化。乙酰基也有刺激基因表达的作用，可以使组蛋白乙酰化。

2. 表观遗传修饰对动物的影响

2.1. 基本情况

  表观遗传修饰可能会遗传给后代。目前，已有专家学者得出结论：植物的DNA甲基化后往往会出现代际传递。哺乳动物的表观遗传修饰能否遗传给后代仍然存在较大的争议。我们观察了一些动物实验（刺鼠基因实验、果蝇红眼实验和老鼠交叉哺育实验），设置了不同的发育环境，以此来探究动物的表观遗传修饰是否能实现代际传递。

2.2. 刺鼠基因实验

  20世纪末，科学家们发现了刺鼠。刺鼠让科学家们意识到食物和表观遗传学之间存在着复杂联系。在众多影响刺鼠皮毛颜色的基因中，有一种基因被称为“黄色皮毛表达基因”或“Avy”（图3）。如果Avy基因没有甲基化，那么它在所有细胞中都被表达，刺鼠呈黄色，这些黄色刺鼠易患肥胖症、糖尿病或癌症。如果Avy基因高度甲基化，那么它在所有细胞中都被抑制，刺鼠呈棕色，这些棕色刺鼠往往比较健康。虽然棕色刺鼠和黄色刺鼠拥有完全相同的基因，但两者的健康程度截然相反。Avy基因也可以部分甲基化，影响部分细胞中基因的活性水平[5]，这将获得一只漂亮的斑点刺鼠。斑点刺鼠的Avy基因活性可能在不同细胞中有所差异。正是由于这一特性，一窝基因相同的刺鼠皮毛颜色可能存在一定差异。无论皮毛颜色如何，饮食对甲基化都具有一定影响。美国研究员兰迪·吉尔特尔对这些携带Avy基因的刺鼠进行了探究，他在这些刺鼠的食物中加入了维生素B，虽然并没有治愈那些患有遗传病的刺鼠，但这些刺鼠的后代十分健康[6]。也就是说，用维生素B喂养携带Avy基因的刺鼠，其后代不再患病，甚至不再是黄色（Avy基因仍然存在，但不再表达），而没有服用维生素B的刺鼠，其后代仍然患有遗传病。

2.3. 果蝇红眼实验

  果蝇的基因组较为简单，因此它们对基因研究至关重要，是实验室里常见的昆虫之一。2009年4月，伯尔尼大学的雷纳托·帕罗博士公布了他们的新发现：如果将孵化前的果蝇卵加热到37°，孵化后果蝇的眼睛将变为红色，反之则为白色。而且，红眼性状将代代相传。这说明温度也是影响遗传基因的因素之一[7]。这些动物研究为以拉马克主义为代表的科学理论提供了实践依据。根据1809年出版的《环境的影响》一书可知[8]，拉马克认为人类在生活中获得的身体变化是可以遗传给后代的[9]。然而，我们尚未证实人类的表观遗传修饰能持续多少代。因此，这些结果并没有真正推翻达尔文的结论，即物种会通过自然选择筛除掉偶然的遗传变异（详情可见：①《进化论：误解与抵制》，②《适应：应对环境挑战》）。

2.4. 老鼠交叉哺育实验

  舔舐和爱抚会影响基因表达么？老鼠之间的舔舐与人类之间的爱抚具有相同的作用。研究表明，经常被母亲舔舐的幼鼠性情更好。在加拿大蒙特利尔，麦克吉尔大学迈克尔·梅尼教授的课题组在海马体（一个应对环境压力的大脑区域）层面揭示了母鼠舔舐对幼鼠大脑的影响[10]。

  事实上，舔舐影响了老鼠NRC31基因的活性，该基因往往使老鼠更为镇静、温和。NRC31会产生一种蛋白质，即糖皮质激素受体GC，该蛋白质有助于降低体内应激激素（皮质醇）的浓度[11]。然而，该基因的特定部分必须通过DNA甲基化来激活。对没有任何舔舐的小鼠而言，与NRC31基因相关的开关在小鼠海马体的神经元中存在缺陷。因此，血液中应激激素含量增加，即使在没有刺激性因素的环境中，他们会维持应激状态。

3. 食物对表观遗传修饰的影响

  “荷兰大饥荒”事件证明了表观遗传学和人类饮食之间存在一定的联系。1944年的冬天，由于德国纳粹的封锁行为，荷兰西部人民只能忍饥挨饿、风餐露宿[12]。这次事件变相的为科学家提供了一个实验场所来探讨表观遗传学和人类饮食之间的关系。

  研究表明，经历饥荒、受冻挨饿的孕妇的孩子多患有糖尿病、肥胖症、心血管疾病、肾功能障碍（尿中白蛋白）等疾病。此外，这些孩子的体型往往比正常人要小，他们生育的孩子也会比一般人体型小[13]。

  上述事件表明，经历饥荒的母亲产生了表观遗传变化，这些变化遗传给了她们的后代。这些孩子遗传的基因记录了这一事件，说明一个人是否健康是由其胎儿发育阶段时所处的环境决定的。事实上，为了在细胞分裂过程中保持正常甲基化水平，旧细胞必须向新复制的DNA中添加新的甲基。然而，这种甲基往往来源于我们食物中的氨基酸和维生素（如蛋氨酸、甜菜碱或胆碱）。对体型的影响来自于DNA上表观遗传标记的变化，这与这一时期荷兰人民饮食中氨基酸和维生素的缺乏有关。此外，我们还可以从化学前体（如叶酸）中制造甲基。

  2008年，研究人员进一步阐释了这些表观遗传变化[14]：在子宫内发育时，缺乏营养的个体其控制生长因子IGF-2（胰岛素样生长因子-2）产生的基因相连的甲基较少。甲基基团也需要食物中的其他化学元素（锌、维生素B12等）来辅助运输，之后缓缓附着于DNA上。

4. 讨论和结论

  虽然每个人遗传获得的基因组是无法变更的，但表观基因组却各不相同。表观遗传修饰能够让个体获得快速适应环境变化的能力，而且并不需要改变其基因组。表观遗传学不仅涉及医学和公共卫生学（详情可见：《表观遗传学：基因组及其环境》），还涉及进化学（详情可见：《进化论：误解和抵抗》）。事实上，表观遗传学让人们开始认为环境可能会调节我们某些基因的活性，从而改变我们的外观特征，甚至诱发某些代际相传的传染病。显而易见，1944年冬季的荷兰大饥荒导致了当时孕妇的遗传物质发生了永久性改变。这意味着恶劣的环境也会影响生殖细胞（精子和卵子），毕竟这是两代人之间唯一的生物学联系。

  现在人们普遍认为表观遗传异常有助于探究一些人类疾病，特别是癌症的进展。表观遗传过程主要涉及细胞分裂、细胞分化、细胞生存、细胞迁移等过程。这些过程可能会使健康细胞转化为癌细胞，任何表观遗传异常都可能参与癌变。研究发现表观遗传异常可能会激活癌基因（致癌基因过度表达）或抑制抑癌基因。同理，在肿瘤细胞中也发现了影响表观遗传标记的基因突变。这些现象是否是癌症发展的原因还有待进一步考察，但可以确定的是，表观遗传异常似乎参与了肿瘤的病发。

  此外，表观遗传学在较复杂和多因素疾病中的作用得到了广泛研究，如神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等）以及代谢性疾病（肥胖症、2型糖尿病等）。现存科技可以获得一个完整的基因组序列，因此，我们也可以知道该序列包含的所有表观遗传修饰。这种准确、便捷的方法使人们更好地理解了表观遗传学在人类疾病中的作用。

端粒酶又是什么呢？

  1942年，英国生物学家康拉德·沃丁顿（1905-1975）[15]提出了表观遗传过程这一重要内容。2009年，诺贝尔医学与生理学奖获得者伊丽莎白·布莱克本和卡罗尔·格雷德论述了分子生物学的重大发现，即一种称为端粒酶的酶。这种酶可以调节“端粒”的长度，端粒是指位于每个染色体末端非编码DNA的重复片段（详情可见：《减缓衰老的焦点：端粒酶轨迹》）。这些端粒可以理解为用于保护鞋带尖端的小塑料片。这些端粒在染色体末端形成保护帽，防止遗传物质损失。端粒也可以用作衰老的标志，随着时间的推移，它们往往会逐渐缩短。然而，在端粒酶的影响下，端粒可以停止缩短甚至延长。由此看来，老化作为一个动态过程，是可以加速或减缓的。伊丽莎白·布莱克本和营养学家、医学博士迪恩·奥尼斯的工作探讨了生活方式的改变能否延长这些端粒（详情可见：《减缓衰老的焦点：端粒酶轨迹》）[16]。

  总而言之，环境在表观遗传学中具有十分深远的重要性。尽管科学家们对拉马克的“后天性状可以遗传”这一论断产生了浓厚的兴趣（详情可见：《拉马克和达尔文：两种对待生命世界的不同看法》），但学者们最关心的仍然是表观遗传过程在进化中的重要性。科学界仍然存在分歧，主要问题在于：经过足够多的世代传递，表观遗传是否会产生自然选择？医生和社会学家则更关心另一个问题：我们的生活方式是否比我们的遗传基因更重要？

 

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参考资料及说明

封面图片：这一对双胞胎具有相同的基因组，但他们的表观基因组和表型却存在差异，因为他们生活在完全不同的环境中。[图片来源：Photo © Peter Voerman photography via Visual Hunt / CC BY-NC.]

[1] 表观遗传学：在没有DNA突变的情况下，通过细胞分裂或世代传递的基因活性过程。这种“基因活动”是基于染色质状态或“表观遗传标记”的。

[2] 染色质：是染色体的一种基本物质，由DNA分子组成，包裹在“组蛋白”周围。

[3] 表观遗传标记：染色质中DNA或相关蛋白质的化学修饰。这些修饰（例如胞嘧啶甲基化）有助于调控基因活性，但并不影响核苷酸序列，即在DNA上书写基因信息的“字母”（A、T、C或g）。

[4] Jablonka E & Lamb M, (2005), 四个维度的进化, 剑桥, 麻省理工学院出版社。

[5] Morgan HD et al., (1999), 刺鼠基因的表观遗传, 自然遗传学, 23:314-318。

[6] Jirtle, RL & Tyson, FL, eds., (2013), 健康和疾病中的环境表观基因组学：表观遗传学和复杂疾病起源, 海德堡：斯普林格。

[7] G & R Paro Shit, (2009), 关于肿瘤：表观遗传学与信号传导, 发育细胞, 17:440-442。

[8] Lamarck JB, (1809-1810), 法国巴黎自然历史博物馆, 《动物行动对环境的影响》。

[9] Charles Darwin (1809-1882)的进化论：物种的进化是随机发生的“变异”的结果，并且会遗传给后代，环境会选择更具有适应性的变异，这就是自然选择。Jean-Baptiste de Lamarck(1744-1829)所认可的进化：环境会为个体带来有益的变异，这种变异会代际传递，这种“后天性状的遗传”会促进物种进化。

[10] Francis D. et al., (1999), 大鼠中母性行为和应激的跨代非基因组传播, Science, 1155-1158.

[11] Weaver IC. et al., (2004), 通过母体行为进行表观遗传编程, 自然神经科学, 7:847-854.

[12] Lumey LH. et al., (2007), 荷兰冬季大饥荒家庭研究, 国际流行杂志, 36: 1196-1204.

[13] Stein AD. et al., (2004), 子宫内营养不足与出生时身体比例之间的关系：荷兰冬季大饥荒, 国际流行病学杂志, 33:831-836.

[14] Heijmans BT. et al., (2008), 胎儿阶段经历饥荒所导致的持续表观遗传差异, PNAS, 17046-17049.

[15] Baedke J, (2013), 随时间推移的表观遗传景观：康拉德·哈尔·沃丁顿对生命科学的方法论影响.历史和科学哲学研究: 生物及生物医学历史和哲学研究, 44:4, 756-773.

[16] Ornish D., (2008), 增加端粒酶活性和生活方式转变, Lancet, 2008, 9(11):1048-57.

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译者：周仪琪          编审：段云峰          责任编辑：胡玉娇