表观遗传学:基因组及其环境

DNA

  现代生物学目前发现了一系列“表观遗传学”机制,可以使基因组在不改变自身携带遗传信息的前提下调节相应功能。了解这类机制有助于我们更好地理解环境对细胞功能的影响、更深入地认识疾病,并研究创新性疗法。(详见《表观遗传学:环境如何影响我们的基因》

1. 生命与信息

  繁殖能力是生物体的一大主要特征。繁殖指的是将生命所需的所有信息传递给下一代并保存在其体内,待未来再次传给后代的过程。我们如今知道,这些信息储存在基因组中。基因组是生物体的遗传物质,其中包含的遗传信息可用于编码蛋白质。在大多数生物体中,基因组由DNA组成。然而,对于部分名为逆转录病毒的病毒(如艾滋病毒)而言,其遗传物质则为RNA。繁殖过程发生后,继承自亲本的基因组将调控新生命的形成。基因组传递的信息很稳定,仅会由于基因突变和随机的基因选择而发生意外改变,这类异变可能需要很久才会出现,又或者永远都不会发生。(详见《介于稳定与变异之间的基因组》《遗传多态性与变异》)。

  近年来,媒体将“表观遗传学”这一术语带入了大众视野。人们通常将其定义为一种可衡量的遗传信息,其同基因没有直接关联,但可以传递给后代,且能够控制生物表型,即生物体所表现出的全部性状特征,包括解剖学上的、生理学上的、分子水平的、行为学上的等。

  与遗传学类似,表观遗传学同样研究生物用以储存、传递和表达自身遗传信息的分子系统。要全面了解表观遗传学和遗传学,首先必须理解遗传信息与其表达结果之间的紧密联系。生命必需的各类有序分子系统都是遗传信息表达的产物,一切生命形式都是遗传信息表达、保存和传递的结果。

  大部分遗传信息由一种长链状分子,即DNA携带。DNA,全名脱氧核糖核酸,与核糖核酸(RNA)同属核酸家族,是一种由核苷酸单体聚合而成的大分子,每个单体都包含一个含氮碱基(腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或胸腺嘧啶)、一个脱氧核糖分子和一个磷酸基团,其中碱基和磷酸分别与脱氧核糖分子的两端相连。作为遗传物质(即基因组)的携带者,DNA存在于全部细胞和部分病毒内,负责实现生物体的发育、运转和繁殖。DNA链由4种基本单元连接而成,分别用字母A,G,C和T表示。DNA序列上包含多个基因片段,存储着不同的遗传信息,这些片段共同构成了基因组(图1)。在基因中,每3个连续的字母编码一个氨基酸,多个氨基酸连成一列,构成了蛋白质的前身。

  生命作为一种复杂的现象,依赖于各组成元素之间复杂的相互作用。因此,作为这些元素的编码来源,基因不仅只能在特定的时间和空间表达,彼此之间也必须做到协调一致。此外,在环境层面,一方面,基因的活动必须适应不断变化的环境;另一方面,与所有组织严密的系统一样,细胞需要能量,这同样与环境密切相关。

环境百科全书-表观遗传学:基因组及其环境-从染色体到基因
图1. 从染色体到基因:基因组的组织及其表观遗传修饰。基因组存在于一种名为染色质的结构中,该结构包含DNA及与其相互作用的组蛋白。四种不同的组蛋白组成了染色质的基本单元:核小体。不同核小体之间相互作用,形成了一个“珍珠项链”状的长链。DNA和组蛋白均可以发生化学修饰,经由该过程形成的分子标记系统是表观基因组不可或缺的一部分。[来源:图表改编自 © 2012 janewhitney.com Licence Public Domain Mark 1.0; 见参考资料及说明[1]]

  基因同自身、周围环境以及能量和物质来源均会发生相互作用,整个细胞系统因此同生命表达息息相关。

  基因的持续表达基于确定的程式,这种程式是可以修改的。基因能够灵活调控各种细胞结构的构建与持续运转,以适应不同的刺激。这是因为生物体内存在特定基因,可以通过编码产生特殊的分子调控因子,从而确保基因组在面对各种内外部刺激时能够进行适当的表达。

2. 非基因信息

  除了基因编码之外,生物体内还存在另一层遗传信息,这类信息相对更难解读,却以一种或稳定或波动的方式调控着基因功能的运行,且有可能遗传给后代。这类信息本质上与DNA直接相关,其要么以DNA的化学修饰形式存在,要么以蛋白质,确切来说是组蛋白(与DNA结合的基础蛋白质,为染色质基本结构的一部分,在DNA的包装和折叠过程中起重要作用)的化学修饰形式存在。

  组蛋白能够压缩DNA长链(图1)的体积,将其包装成真核生物细胞核中常见的X状。此外,组蛋白也有助于储存与基因表达调控相关的信息。

  基因包装的性质和程度决定了其表达与否。组蛋白的化学修饰及其本身均携带信息,可以在特定时刻读取,从而调控近端或远端基因的表达。

  上述化学修饰是可逆的,特定的酶可以对组蛋白进行修饰和去修饰,从而创建或修改特定基因的表达指令,调控基因表达。

  因此,这些化学修饰可以视为一种分子标记,类似于控制基因表达的开关,能够为特定机制所识别。某些指令将DNA隐藏在组蛋白中,阻止其表达;某些指令则恰恰相反,将基因暴露在外,便于相关物质发现并调节其表达。

3. 表观基因组和基因组功能的稳定性

  上文提及的所有修饰均属于表观基因组的范畴。表观基因组指的是所有参与细胞基因调控过程的化学修饰,是细胞携带的表观遗传信息的重要组成部分。生物体由多类细胞及组织共同构成,从功能上讲,表观基因组能够确保基因在上述细胞与组织中的特定表达,是细胞特征的决定因素之一。例如,人体内有近200种不同类型的细胞。这些细胞的不同性质得益于同一套基因在不同细胞中的差异化表达。尽管对细胞分化驱动机制的研究仍在继续,但我们已经发现,在完全分化的细胞中,基因表达能够保持稳定,且对变异具有较强的抗性。这一特性对保障安全至关重要,因为细胞的功能不仅决定其自身特征,也关乎生命体的正常运作。

  在生物体内存在直接调节基因表达的因子,其通常活跃于干细胞(即能够通过细胞分化产生特化细胞的未分化细胞,其存在于所有的多细胞生物体内,既可以在体内增殖,也可以通过体外培养无限增殖),在已分化的细胞中则缺乏活性。2012年诺贝尔奖得主山中伸弥发现,在这种因子的作用下,已分化的细胞可以被逆转为干细胞。然而,山中等人的研究结果也表明,这种逆转操作仅适用于极小部分细胞,而余下的绝大多数均不受该因子影响。因此,即使按照山中伸弥发现的过程进行实验,将成体细胞重新编程为干细胞的过程,即成体细胞去分化过程仍然收效甚微。原因之一在于,已分化的细胞之所以具备基因表达的稳定性和对变异的抗性,很大程度上是因为其表观基因组的遗传信息较为稳定。

  毫无疑问,表观遗传信息的稳定性可以防止基因表达的编码发生改变。这种稳定性能够保护我们免受基因组功能障碍和癌症等严重疾病的侵扰。

4. 新观点

  DNA、组蛋白和其他调节蛋白的化学变化过程涉及多种酶。其中,涉及化学修饰的酶往往以细胞代谢(即所有发生在细胞内的生化反应,能够确保机体维持生命体征、繁殖、发育和适应环境)的产物分子为原料进行催化反应;而涉及去修饰的酶则可能对细胞代谢的产物分子具有依赖性或敏感性。

环境百科全书-表观遗传学:基因组及其环境-基因组整合来自环境的信息
图2. 基因组如何整合来自环境的信息?细胞代谢包括合成或分解构成细胞的分子的所有化学反应,部分反应产物能够直接控制组蛋白和DNA的化学变化,从而影响基因的功能,并在基因组中留下特定事件的记忆。在环境、新陈代谢和表观基因组之间存在着一种持续的物质流动,这种流动要求基因组根据新陈代谢的状态适应和调整自身活动,意味着基因组活动间接受环境影响。[来源:制图 © Saadi Khochbin] (Epigenome:表观基因组;Genome:基因组;Metabolism:代谢;Matter:物质 Environment:环境)

  因此,这些“表观遗传”酶直接将细胞代谢与基因表达调控相关联。这些酶的活动能够改变遗传信息的显隐,进而影响基因表达的稳定性。因此,稳定性的动态变化实际上反映了细胞的代谢状态。换言之,细胞表达基因与否很大程度上取决于细胞代谢的状态,新陈代谢是基因组与环境之间交流系统的关键组成部分。通过代谢,环境的改变可以影响基因的表达,这是表观遗传学的中心论点之一。饮食、喜动或喜静的生活方式、疾病、衰老……任何影响新陈代谢的事物都可以改变基因表达。

  基于酵母、拟南芥、果蝇、秀丽隐杆线虫及老鼠等模式生物的诸多实验结果均表明,饮食、特定的压力体验以及环境作用都可以在不改变DNA的前提下影响后代。一个有趣的例子是蜜蜂,其在发育过程中的表型受食物影响非常显著。然而,这一现象背后的确切机制尚不明朗。

5. 新应用: 转化表观遗传学

  上述发现不仅揭示了细胞生命和生物体调节的关键方面,也在生物技术、人类健康乃至社会学层面开辟了诸多应用领域。

  表观遗传机制与环境之间的直接联系有助于确定影响基因功能的环境干扰因素及其具体影响。在病理方面,可以通过改变基因表达的状态,帮助细胞脱离病态和致病状态,并且(或者)使其更容易接受靶向或全能型治疗。

  细胞的重新编程在再生医学和生物技术领域有着广阔的应用前景。了解表观遗传机制也能够提升细胞的再编程效果,从而激发该技术在医药、农业等相关行业的多种潜在应用。

  此外,表观遗传学也为制药行业打开了一个全新的应用领域,创造了大量的新药开发机会。修饰基因组的表观遗传“标签”是数十种酶作用的结果,因此,可以利用有关小分子调节这些酶的活动,从本质出发,修改修饰过程的指令,从而改变基因表达的状态。此外,某些分子还可以修改细胞自身机制对这些“信号标签”的识别,从而更改基因的表达指令。

  上述各种分子或取自天然,或人工合成,有望作用于基因表达的不同层面。这类新药的前景广阔,涵盖多种疾病。目前,第一代“表观遗传”抗癌药物的开发已进入临床或患者试验阶段。

  关于表观遗传学的知识也为践行良好的生活方式奠定了基础,有助于从总体上提升公众健康水平,因此极富社会和政治意义。深入了解食物、空气质量、水质量以及生活方式对基因表达状态的影响,有利于人们更好地管理自身生活环境、饮食习惯以及生活方式,进而改善民生。

  该领域的新知识同样能够产生巨大的经济效益,其不仅涉及制药业,也与生物技术领域和粮农产业直接相关。

  总之,表观遗传学构建了我们对环境和基因组间关系的理解,是一场重大的科学、政治和经济革命的核心。

  对此,政界必须认识到眼前的挑战,学界也要致力于培养该领域的未来研究者。表观遗传学向各国提出了时代性的新挑战:谁能抓住此次机会,谁就可以在未来世界身居要位。


参考资料及说明

封面照片:[来源:© Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics; License (CC BY-SA 3.0),维基百科共享资源]

[1] 原图 https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult?img=PMC3491936_ehp.120-a396.g002&req=4


环境百科全书由环境和能源百科全书协会出版 (www.a3e.fr),该协会与格勒诺布尔阿尔卑斯大学和格勒诺布尔INP有合同关系,并由法国科学院赞助。

引用这篇文章: KHOCHBIN Saadi (2024年1月12日), 表观遗传学:基因组及其环境, 环境百科全书,咨询于 2024年5月26日 [在线ISSN 2555-0950]网址: https://www.encyclopedie-environnement.org/zh/vivant-zh/epigenetics-genome-and-its-environment/.

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