表观遗传学：基因组及其环境

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  现代生物学目前发现了一种名为“表观遗传学”的机制，它可以使基因在不改变自身信息的前提下调控相应功能。通过了解这种机制，有助于我们更好的理解环境对细胞功能的影响、更好的理解疾病并思考创新性的疗法。（参阅表观遗传学:环境如何影响我们的基因）

1. 生命与信息

  具有繁殖能力是生物体的一大主要特征。繁殖指的是将生命所需的所有信息传递给下一代并在其体内维持，并且在未来将这些信息再次传递给后代。目前我们知道，这些信息都储存在基因组中（生物体的遗传物质。它包含编码蛋白质的遗传信息。在大多数生物体中，基因组指的是DNA。然而，在一些被称为逆转录病毒的病毒（如艾滋病毒）中，遗传物质是RNA）。通过繁衍，来自亲本的基因组调控了新生命的形成。这些由基因组传递的信息很稳定，但它也会通过替换和随机基因选择来产生突变，然而这些变异的出现可能需要非常长的时间，或者永远都不会发生。（参阅在稳定与变异之间的基因组&遗传多态性与变异）。

  近年来，媒体将“表观遗传学”这一术语带入了大众的眼帘。该术语通常被定义为一种不能直接遗传，但可通过传代在后代的表型（所有可观察到的特征或个体的特征(解剖学上的、生理学上的、分子水平的、行为学上的，等。）中检测到的一种信息。

  与遗传学类似，表观遗传学也是在分子层面上研究生物储存、传递和表达信息的调控方式。为了全面地了解表观遗传学和遗传学，首先必须理解基因信息与其表达结果之间的紧密联系。所有的生命形式都是基因信息表达的结果，这些信息驱动各种有组织的分子系统的构建，确保生命的维持和繁衍。

  携带大部分信息的是一种长链形式的分子：DNA（脱氧核糖核酸的缩写。每个大分子都是由核苷酸单体聚合形成，每个单体都含有一个含氮碱基(腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或胸腺嘧啶）、一个脱氧核糖分子和一个磷酸基团，碱基通过脱氧核糖分子与磷酸连接)。它由4种基本单元连接而成，用字母表示为A，G，C和T。沿着DNA链的方向，这些信息存储在基因中，这些基因一起就定义了基因组（图1）。在基因中，每3个连续的字母编码一个氨基酸，所有的氨基酸连接起来形成了蛋白质。

  因为生命是一种复杂的现象，它依赖于非常复杂的由基因编码的组成元素之间的相互作用。所以，这些基因不仅必须在时间和空间上以规范的方式表达，还要协调一致，而且必须通过控制基因表达的协调性以适应不断变化的环境。此外，就像所有组织严密的系统一样，细胞需要能量，这也与环境密切相关。

  基因与基因自身之间，与周围环境之间以及与能量和物质来源之间的相互作用使得整个细胞系统和生命表达息息相关。

  基因以程序化和可设计的方式持续表达。从而在应答各种刺激的过程中，使建立并维持任何的细胞结构且使它们具有动态和适应性成为可能。通过特定基因的编码，这些特殊的分子调控因子确保了基因组能适当表达以应对内部或外部各种刺激。

2. 非遗传信息

  还有另一个层面的信息不如遗传密码所承载的信息那样容易理解，但这类信息以一种或稳定或波动的方式调控基因功能的正常运行，并可能会遗传给后代。从本质上讲，这种信息与DNA直接相关，它要么以DNA的化学修饰形式存在，要么以蛋白质：组蛋白的化学修饰形式存在（染色质的基本结构中，与DNA结合的基础蛋白质。组蛋白在DNA包装和折叠中起到很重要的作用）。

  组蛋白使DNA长链（图一）包装成小体积的形式，例如真核生物的细胞核。在这种形式下，与基因表达调控相关的信息也得以储存。

  基因被包装的性质和程度决定他们是被表达还是保持沉默（不表达）。这些组蛋白的化学修饰及其本身携带着可调控近端或远端基因表达的信息，这些信息终究会在特定的时间被读取。

  在特定的酶的作用下，这些化学修饰是可逆的。这些酶通过修饰和去修饰来创建或修改特定基因的表达指令，从而调控基因的表达。

  因此，这些化学修饰可被认作是一种分子标记，它们可以被特定的机制识别从而控制基因表达开关。一系列的指令使DNA隐藏在组蛋白中而无法发挥作用。相反，其它指令则使基因对调节其表达的元件可见。

3. 表观基因组和基因组功能的稳定性

  所有的这些修饰定义了表观基因组（所有在细胞基因调控过程中起作用的修饰），它们是细胞携带的表观遗传信息的重要组成部分。从功能上讲，表观基因组通过确保基因在每个细胞类型和构成我们身体的不同组织中的特定表达来定义细胞的个性特征。例如，人类机体有近200种不同类型的细胞。这些细胞的不同性质可以归因于不同细胞中存在不同的基因的表达。尽管对于驱动这些细胞分化的机制的研究仍在继续，但我们知道，基因表达在完全分化的细胞中保持稳定，并能很好地抗衡产生变化。这是一个非常重要的安全系统，因为每个细胞的个性特征都取决于它的运作，从而也保证了生物体的正常运作。

  基因表达的稳定性很大程度上是基于与其相关的表观基因组信息的稳定性。这也部分导致了，即使按照2012年诺贝尔奖得主山中伸弥发现的过程来做实验，将成体细胞通过去分化重新编程为干细胞（能够通过细胞分化产生特化细胞的未分化细胞。它们可以通过在体内的增殖或在培养中无限期地增殖来维持。干细胞的存在于所有的多细胞生物中）的努力仍然效果不好。山中伸弥的发现表明分化的细胞是可以被逆转的。如何逆转呢？是通过使用在干细胞中活跃但在已分化细胞中不活跃的直接调节基因表达的因子来实现的。但是山中等人的结果显示，这种重新编程也只是对非常非常少的一部分细胞起作用，而对绝大多数的细胞都无效。

  毫无疑问，表观遗传信息的稳定性可以防止基因表达程序发生改变。这种稳定性保护我们免受基因组功能障碍和癌症等严重疾病的发生。

4. 新观点

  所有涉及DNA，组蛋白和其他调节蛋白的化学变化的酶都利用细胞代谢（指所有发生在细胞内的生化反应。这些是为了让身体保持自身的活力、繁殖、发育和应对其环境）产生的分子来完成这些催化反应。至于那些去修饰作用的酶，它们可能对细胞代谢产生的分子具有依赖性或敏感性。

  所以这些所谓的“表观遗传”酶将细胞代谢与基因表达调控直接关联到一起。实际上，这些酶产生的信息在动态中或稳定或不稳定地影响着基因表达，这些动态变化反映了细胞的代谢状态。换句话来说，细胞代谢地状态很大程度上决定了细胞是否要表达基因。因此，新陈代谢是基因组与环境之间通讯系统的关键组成部分。通过代谢，环境的改变可以影响基因的表达。这一点是核心要素。饮食、运动或不爱运动、疾病、衰老……:任何影响新陈代谢的东西都可以改变我们基因的表达。

  利用酵母、拟南芥、果蝇、秀丽线虫或老鼠等多种模型生物进行的许多实验结果表明，饮食或仅仅是经历某种特定的压力或环境作用都可以在不改变DNA的前提下影响后代。然而，这种现象的确切机制还没有弄清楚。比如，蜜蜂及其发育的例子就很有意思，其表型受所摄入食物的影响非常显著。

5. 新应用: 转化表观遗传学

  这些发现揭示了细胞生命和生物体调节的关键方面。在生物技术、人类健康、甚至社会学方面，它们也开辟了相当多的应用领域。

  表观遗传机制与环境之间的直接联系使我们有可能鉴定出能够影响基因功能的环境干扰因素。这些干扰因素的具体影响也可以被确定。在病理方面，有可能通过改变基因表达的状态，使细胞远离病理和致病状态，并且/或使它们更容易接受靶向或全能型治疗。

  细胞的重新编程在再生医学和生物技术中有着巨大的应用前景。了解这些表观遗传机制也会使细胞的再编程更加有效，并由此产生出在医药、农业和相关行业中的许多潜在应用。

  此外，制药行业已经意识到一个新的应用领域正在形成，从而开发出许多新的药物。事实上，修饰基因组的这些表观遗传“标签”是数十种酶作用的结果。因此，调节这些酶的小分子可以用来改变这些修饰过程的基本性质，从而改变基因表达的状态。一些其它分子可以通过修改对这些“信号标签”的识别，最终修改基因的表达谱。

  这些各种各样的或天然或合成的分子应该可以在不同层面上对基因表达起作用。这类新药的前景涵盖了广泛的疾病领域。对于癌症来说，第一代所谓的 “表观遗传”药物已经在临床或病人试验中使用。

  这种关于表观遗传学的知识也为良好的生活方式奠定了基础，可以从总体上改善公共健康，因此具有相当大的社会和政治意义。透彻地了解食物、空气和水的质量以及生活方式对基因表达状态的影响，为管理你的生活环境、食物和生活方式以优化你的健康提供了机会。

  在经济上，这些新知识的影响也是巨大的，因为它不仅涉及制药业，生物技术领域和农业食品业也都直接涉及。

  总之，表观遗传学促进了我们对环境和基因组之间关系的理解，这也使得我们认识到表观遗传学处于一场重大的科学、政治和经济革命的核心位置。

  政治家们必须认识到这些挑战。而且，我们的大学要致力于培养我们在这个领域的未来研究人员。这是现代的一个新挑战：抓住这个机会可以对我们在未来世界的地位产生重要影响。

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参考资料及说明

封面照片：[Source: © Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics; Licence (CC BY-SA 3.0) via Wikimedia Commons]

[1] 原图 https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult?img=PMC3491936_ehp.120-a396.g002&req=4

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译者：周春艳                                   审校：苏钊                                            责任编辑：胡玉娇