现代病毒大流行

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  自1918年西班牙流感以来，大流行这个词已经变得司空见惯。最近的传染病大流行全都是病毒性的，而且都源自于动物。我们目前正在经历的疫情称为Covid-19。这些病毒属于人畜共患病，人畜共患病是一种连接野生物种、家畜和人类的疾病。病毒是微生物，其唯一要求就是使自己永存。蝙蝠已经适应了SARS-Cov-1和Cov-2以及一些旧世界的猴子也适应了艾滋病毒，而没有死亡。但这些病毒对人类构成了严重的威胁。天花病毒在被消灭之前不是人类最大的杀手吗？埃博拉病毒不是在非洲的首都爆发并蔓延到其他大陆吗？冠状病毒已经成功跨越物种屏障，从动物传播到人类。它们感染细胞并繁殖，最常导致感染者死亡（埃博拉病毒、中东呼吸综合征冠状病毒等）。如果受感染的机体通过合成抗体来抵御感染，病人就可以痊愈。如果不这样做，这种疾病就会变成慢性疾病，结果可能是致命的（艾滋病毒/艾滋病）。

1.背景：“大流行”（Pandemic）一词的由来是什么？

  当某种传染病突然出现在特定地区，或者当该疾病已经存在于特定地点，该疾病影响的人数比平时多时，就会发生流行病。这个词很古老：希波克拉底（公元前460-377年）在他的名为“流行病”的书中描述了各种传染病的历史及其病理影响。2020年，世界卫生组织（WHO）表示，Covid-19是“由冠状病毒引起的第一次大流行”。但什么是大流行（Pandemic）？这个词最早出现在什么时候？

  从词源上讲，大流行（pandemic）一词源自古希腊词“pan”：意思是每个人，“demos”：意思是人、人口。因此，我们可以将其归类为一种流行病，但范围要大得多；“流行病扩展到一个大陆的所有人口，甚至整个世界”（拉鲁斯词典 2020）。“大流行”一词于1666 年由英国医生吉迪恩·哈维（Gideon Harvey）在其题为《莫布斯·安格利库斯（Morbus Anglicus）或肺痨解剖学（the Anatomy of Consumption）》的结核病著作中首次使用。该著作是在伦敦黑死病（1665-1666）之后不久写的。黑死病导致近20%的人口死亡（图1）。对于Harvey来说，“肺痨”是“phtisia”，这是肺结核的术语，现已过时。直到1828年，大流行这个词才进入了诺亚·韦伯斯特（Noah Webster）所著的《美国英语词典》（An American Dictionary of the English Language）[1]。

  在19世纪初，流行病和大流行是同义词。直到霍乱（1817-1860）造成的破坏导致全球120万人死亡，媒体才使用“大流行”一词来描述该疾病的全球传播。

  因此，我们可以看到，到1889年流感大流行时，这个概念已经存在。英国医学杂志《柳叶刀》（The Lancet）（1894）的一篇文章在其标题中使用了大流行一词[2]，这证明了大流行一词是描述全球流感流行的恰当术语。然后是1918-1920年的“西班牙流感”。它造成的死亡人数是第一次世界大战的五倍，并在全球造成20至5000万人死亡。

2.现代有哪些重大的病毒大流行？

  世界还经历了几次重大流行病，包括西班牙流感和获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）。20世纪出现的大流行几乎都是起源于病毒。细菌感染通常在成为流行病之前得到控制[3]。

  表1总结了自第一次世界大战以来人类所面临的病毒大流行和流行病。它们会导致突然和广泛的发病率和死亡率以及社会、政治和经济混乱。

  表1.现代病毒大流行（1918年至今）

  *SARS=严重急性呼吸系统综合症；**MERS=中东呼吸综合征。SARS-CoV和MERS-CoV的毒性都比新型冠状病毒SARS-CoV-2强得多，传染性也小得多。SARS的致死率为7%，MERS-CoV的致死率为30%，而新型冠状病毒的致死率为0.7%。

  除了当前爆发的Covid-19外，过去100年来世界上最致命的流行病是：

  墨西哥猪流感（甲型H1N1流感病毒）2009-2010。据世卫组织称，死亡人数为18,500人，但据《柳叶刀》报道，死亡人数比其高出10至30倍。它于2009年3月下旬出现在墨西哥的集约化养猪场，最初被世界卫生组织命名为“猪流感”。 大流行警报于2009年6月11日启动。大规模的疫苗接种运动被仓促地组织起来。然而，事实证明，这种病毒的致命性远没有人们担心的那么严重。之后，西方国家，特别是欧洲国家和世卫组织因动员规模过大而受到批评，因为世卫组织提供的数据表明，季节性流感每年导致250,000至500,000人死亡。

  2002-2003年SARS冠状病毒大流行（严重急性呼吸系统综合症）于2002年底在中国南方爆发。该病毒被证明具有极强的传染性（引起急性肺炎）并且通常是致命的。从2003年春天开始，它在亚洲引发了一种恐惧症。尽管SARS最终会影响大约30个国家，但死亡人数有限（774人死亡）。中国和香港占80%的受害者，死亡率为9.5%。

  2003-2004年的禽流感（甲型H5N1流感病毒）“仅”造成400人死亡。它首先肆虐香港的养鸡场，然后传染给人类（见第6.2节工业化畜牧养殖）。鉴于H5N1毒株的强毒力，这种流行病还引发了普遍的恐惧心理，世卫组织宣布“全球范围的突发公共卫生事件”。专家认为，这种病毒将在未来几年构成重大的流行病威胁。

  与人类免疫缺陷病毒（HIV）相关的艾滋病流行病于1981年出现。迄今为止，死亡人数非常高：根据联合国艾滋病规划署的数据，已有3700万人死亡。2018年，由于病毒攻击免疫系统，77万人将死于与免疫缺陷相关的机会性感染。由于研究取得了巨大进展，现在2450万人可以获得抗逆转录病毒治疗。如果定期服用，可以非常有效地阻止疾病并大大降低感染风险。

  香港流感（甲型H3N2流感病毒）于1968年夏季至1970年春季间在全球蔓延，主要针对儿童。它起源于香港，首先穿越亚洲，然后在1968年底穿越美国。该病毒于1969年底席卷欧洲。据美国疾病控制与预防中心（CDC）称，该病毒造成了100万人死亡。对于流行病学家来说，这种流感将作为现代第一次大流行而载入史册，其特点是通过全球航空旅行快速传播。

  亚洲流感（甲型H2N2流感病毒）于1957年2月起源于中国南部的一个省份，并以两波非常猛烈的浪潮袭来。几个月后它到达美国和欧洲。老年人是主要受害者：根据疾病预防控制中心的数据，有110万人死亡。所有病例均出现严重的肺部并发症。

  20世纪第一次大流行被称为西班牙流感（甲型H1N1流感病毒）[4]，从1918年5月到1919年4月肆虐，是人类历史上最严重的健康灾难之一。这一切都始于美国堪萨斯州的一个军营（图2）。病毒以令人眼花缭乱的速度传播：首先通过美国军队的到来在欧洲传播，最后通过不间断的难民、病人和囚犯流动传播到所有大陆。这场大流行病影响了三分之一的人类，造成近5000万人死亡，造成的受害者人数是第一次世界大战（占世界人口的2.5%）的五倍。正如微生物学家帕特里克·伯奇（Patrick Berche）所写：“没有什么能阻止它……热带森林不能、山脉不能、丛林不能，甚至北极冰层都不能阻止它。”整个土著人口消失了[5]。

3.病毒大流行是如何开始的？

  病毒不是自主的生物体，但它们在我们的环境中无处不在。为了繁殖，它们必须感染生物体——动物、植物、蘑菇。除此之外，病毒并不稳定：它们在这个传染周期中进化。有时候他们会遇到免疫僵局并消失。但有时候，它们可能有利于“流行病”——一种袭击特定动物物种的疾病——变成“人畜共患病”，即一种从动物传染给人类的疾病，反之亦然。大多数新的病毒大流行[6]都是这样开始的，即通过“人畜共患”病原体在动物和人类之间传播[7],[8]。这就是为什么科学家们预测下一次大流行很可能是人畜共患病的原因。

  家畜（猪、养殖家禽）和/或野生动物是人畜共患病的入口点，也是人类受到污染的途径（见第6.2节）。由于动物与人类的相互作用增加，在动物驯化后首次出现，潜在的高危人畜共患病（包括禽流感）继续从动物生产系统中出现[9],[10]。野味狩猎、消费、偷猎和野生动物贸易都是野生动物宿主中出现某些病原体（例如埃博拉病毒[11]）的根源。

  人畜共患病病原体在人体内存活和在人与人之间传播的程度各不相同。因此，存在一系列从动物种群内的传播到仅在人类种群内的传播（图3）[12]情况。

  第一阶段：在自然条件下，尚未在人类中检测到存在于动物中的病毒，尽管它们可能会通过器官移植或皮下注射针在不经意间传播给人类。例如：某些类型的A型H7N1和H7N3禽流感；

  第二阶段：一种动物病原体，在自然条件下，从动物传给人类（原发感染），但没有持续人传人（继发感染）。例如：尼帕病毒、狂犬病和西尼罗河病毒；

  第三阶段：动物病原体只能在人与人之间进行几次二次传播，从而使由原发感染引发的偶发性人类流行病迅速消失。例如：埃博拉病毒；

  第四阶段：一种存在于动物中的疾病，具有通过动物宿主的主要传播（4a：西非和东南亚森林中的登革热）的人类感染的森林循环[13]，但也经历了长链条的不涉及动物宿主的二次人际传播（4b：甲型流感、霍乱、斑疹伤寒）；和

  第五阶段：人类独有的病原体。例如：恶性疟原虫疟疾、麻疹、腮腺炎、风疹、天花和梅毒。

  大多数人畜共患病原体不能很好地适应人类（第2至第3阶段）。它们仅通过“溢出事件”偶尔出现，并最终导致称为“口吃链”的局部流行病[14]。

  这些所谓的“病毒喋喋不休”事件增加了大流行的风险，因为它们为病毒提供了逐渐适应自身的机会，以便它们可以在人群中传播。已经超过第3阶段的病原体是最令人担忧的，因为它们已经适应得足以在人与人之间造成长链传播（直接或间接通过媒介），它们在特定环境中的地理传播不受动物宿主栖息地范围的限制。

4.分子水平上的出现机制

  通过使用分子诊断和高通量测序方法，人们可以获得整个病毒基因组序列，甚至还可以确定不同病毒的出现日期，并将它们与其他人畜共患病毒株进行比较。这些强大的方法学技术是寻找所讨论病毒的天然宿主的关键，从而指向特定的动物物种（例如冠状病毒大流行中的蝙蝠），以及潜在存在的中间动物宿主，例如单峰骆驼（MERS-CoV）。

  病毒（主要是RNA病毒）的遗传变异源于病毒基因组的突变、重组或重配的累积作用（图4）。由于突变不断发生，当病毒被引入新宿主时，它们会维持在可选择的亚群种。例如，它们有助于应对自然或人为的选择压力，例如HIV-1对限制因素的适应。在流感病毒（具有分段RNA基因组的病毒）中，只有A型毒株会导致大流行。所涉及的机制本质上是与突变相关的基因重配机制。（阅读遗传多态性和变异）

  甲型禽流感病毒从天然水禽宿主通过直接或间接方式向人类传播的机制如下面图5所示：

  （i）在图5的左侧，适应机制似乎通过突变以直接方式发生。1918年，一种与禽类病毒密切相关的H1N1病毒主要是通过这个过程在人类中适应和高效复制的。未来的潜在风险是，A型毒株H5N1或H5N8（或其他毒株）可能会出现相同的情况。

  （ii）在图5的右侧，显示了甲型流感病毒通过在中间宿主中的重配而适应。最常见的问题是家猪（阅读焦点：基因组重组）。

  在上述任何一种情况下，随着流感毒株的发展，未来的流感大流行都可能发生。

5.未来的大流行威胁

  区分大流行威胁的三个主要类别很重要：

  极有可能引发严重大流行的病原体。这一组包括大流行性流感病毒：通过呼吸道飞沫在人与人之间的传播非常有效，潜伏期很长，这有助于感染者在未被发现的情况下移动，最后，他们的非典型症状对鉴别诊断是一个真正的挑战（尤其是在感染的早期）。

  代表中等全球威胁的病毒。其中包括尼帕病毒和甲型流感病毒H5N1、H5N8和H7N9：到目前为止，它们尚未显示出持续的人际传播，但可以通过突变或适应更有效地传播（见第6.2节）。

  埃博拉病毒、马尔堡病毒和拉沙病毒等病原体可能会导致区域或区域间爆发。极端贫困、政治不稳定和糟糕的卫生系统往往会加剧和助长此类病毒的传播。然而，由于传播缓慢、早期发现的可能性高以及遏制措施的有效性，全球传播的风险是有限的。

6.病毒的宿主是什么？

6.1.野生动物：新的人畜共患病或病毒的取之不尽的宿主

  人类无疑是地球上被寄生最多的动物物种。超过1,400种寄生虫被列为人类致病性寄生虫[15]，其中60%以上是人畜共患的。正如历史学家[16]、生物地理学家[17]和流行病学家[18]所强调的那样，人类与动物的关系对于理解人类的流行病负担至关重要。

  非人灵长类动物。必须审视动物与人类之间的流行病学联系：从长期进化的角度来看，与非人灵长类动物的系统发育亲缘关系的重要性，即进化产生的物种之间所有生命的亲属关系，以及在最近的生态和历史时期，新石器革命和动物驯化。

  人类与非人灵长类动物共享大量寄生虫、病毒和病原菌[19]。系统发育邻近性和生态邻近性，即物种在同一环境中的共存，具有共同的进化历史，是解释这些病原体如何在人类和非人灵长类动物之间共享的两个因素。这种共同进化反映在生理和生物学的共同特征上，这使得许多源自非人灵长类动物的传染因子能够感染人类。从灵长类动物毒株（HIV1的黑猩猩和HIV2的猕猴）进化而来的HIV就是一个很好的例子。为了使物种之间的这些转变发生，需要（i）时间，（ii）有利的环境，（iii）近距离和（iv）多次和反复接触，使这种传染性病原体适应人类并产生一种新的传染病：艾滋病[20]。

  对于病毒以外的病原体，在人类疟疾中发现的一种疟原虫——诺氏疟原虫，于20世纪中叶首次在东南亚的食蟹猴（Macaca fascicularis）中分离出来，此后几年（2004年至2008年）在有高烧症状的人群中发现。

  虫媒病毒和黄病毒科病毒，连同病原体病毒黄热病、登革热和寨卡病毒，都是源自非洲非人类灵长类动物的病毒：

  阿马里尔（Amaril）病毒是黄热病的病原体，由埃及伊蚊传播。它的主要宿主是尾猿和疣猴。系统发育研究表明，它在西非的出现仅在1,500年前[21]。随着奴隶贸易和蚊子进入美洲，黄热病蔓延到北美大陆。该病毒因此传播到南美猴子。

  基孔肯雅病毒（披膜病毒科）于1950年在坦桑尼亚出现。主要宿主是来自中非或东非的非人灵长类动物，是非洲伊蚊或伊蚊的媒介。随后爆发了多种流行病，其中包括留尼汪岛的一次流行病——2005年3月至2006年4月——岛上80万人口中有525,000例病例。

  从猕猴身上分离出来的寨卡病毒也在二十世纪五十年代出现在非洲，并传播到热带辐合带的许多国家。2015年至2016年间巴西发生了大规模流行病，发生了超过700,000例病例[22]，导致许多怀孕期间感染的婴儿出现小头畸形 [23]。这种虫媒病毒是由白纹伊蚊传播的。引发这一流行病的因素有以下几种：

  大规模砍伐森林；

  由一段时间的严重干旱引发的森林火灾；

  由于当地猴子动物群（它们的天然病毒宿主）的崩溃，蚊子的行为发生了变化，将它们吸食的血液转移到了人类身上。

  本研究还反映了非人灵长类动物在病毒性人畜共患疾病中的重要性。

  啮齿动物：与灵长类动物一起，啮齿动物形成了对病毒共享贡献最大的宿主群体，远远领先于蝙蝠。啮齿动物的重要性可以通过它们的数量和特定重要性（第一类哺乳动物按物种数量）来解释，但最重要的是可以通过许多物种的共生关系来解释。从人类第一次定居、农业的开端和第一个农耕城市开始，老鼠和人类就一直生活在一起。然后，随着人类在地球上的殖民化，它们传播到地球的几乎每个角落，并携带寄生虫和病原微生物，例如引起鼠疫的细菌或引起鼠斑疹伤寒的立克次体细菌。

  蝙蝠：它们由于2019年底亚洲出现SARS-CoV-2而引起关注。对蝙蝠宿主病毒出现情况的分析表明，直接传染给人类的情况很少见，主要涉及其他野生或家养动物：

  狂犬病，一种由源自蝙蝠的狂犬病病毒（弹状病毒科）引起的病毒性人畜共患疾病（图6）[24]。与狗咬伤相关的病例相比，被蝙蝠咬伤导致的人类狂犬病病例仍然很少。

  以蝙蝠为宿主的埃博拉病毒（丝状病毒科）的传播通常是在市场上处理野味的结果，刚果民主共和国（DRC）的灵长类动物感染病例就证明了这一点。

  埃博拉病毒在中非和西非最近遭受森林砍伐的地区爆发更为频繁[25]。当我们砍伐蝙蝠生活的森林时，它们被迫栖息在花园和农场的树上。然后，人类会通过咬入一块不干净的水果或试图杀死不受欢迎的访客来摄入蝙蝠唾液，从而使他或她自己暴露于已在动物组织中栖身的微生物。这就是健康蝙蝠携带的多种病毒如何渗透到人类中的方式。

  自从澳大利亚（1994年）出现感染大型食果蝙蝠的亨德拉病毒（副粘病毒科）以来，所有相关流行病都影响了马。其中一些还影响了与受感染马直接接触的人[26]。

  1998年在马来西亚出现的尼帕病毒（接近麻疹病毒，副粘病毒科）是猪通过果蝠传染给人的结果[27]。相比之下，随后在孟加拉国和印度发生的尼帕病毒流行病是由蝙蝠直接引起的，经证实可在人与人之间传播[28]（图7）[29]。

  冠状病毒科病毒在世界范围内引起了三场大爆发：

  2002年的SARS冠状病毒在大约30个国家/地区感染了8,000多人。它栖息在食虫蝙蝠中，出现在中国广东省，中间宿主是一种在中国南方活体动物市场出售的果子狸；

  2012年MERS病毒。沙特阿拉伯发生了首例导致MERS的人类感染病例[30]，涉及作为宿主的食虫蝙蝠和作为中间宿主的单峰骆驼。随后在欧洲、亚洲和美国的输入病例中发现了人际传播；和

  导致Covid-19的SARS-CoV-2病毒于2019-2020年出现。它的宿主当然可能是食虫蝙蝠，但它的中间宿主，可能是穿山甲，不过，这仍然是科学争论的主题[31]。

6.2.工业化畜牧业：我们家门口的爆炸性危险

  历史学家威廉·麦克尼尔是第一个提出病原体的感染与动物驯化历史直接相关的人[32]（图8）。这一假设[33]证实了自动物开始驯化以来所经过的时间与它与人类共有的传染病和寄生虫病的数量之间存在显著的正相关关系[34]。

  在可感染人类的哺乳动物DNA和RNA病毒宿主中，有蹄类动物（包括牛）和食肉动物（包括狗和猫）在这些病原体的传播中发挥着积极作用[35]。

  H5N1 A型流感病毒，称为禽流感，直到1997年才被认为是一种家畜流行病，是一种典型的病毒，它通过畜牧业从野生动物群传播给人类：

  该病毒于1997年在香港首次被发现，2005年到达欧洲并感染了特别是在法国东部的家禽养殖场。这些通过水禽宿主传播的病毒在圈养家禽养殖场中具有毁灭性，在那里病毒发生变异并变得更具毒性。事实上，这个过程是如此可预测，以至于它可以在实验室实验中重现[36]。

  1957年，随后发生突变的动物和人流感病毒株之间的重组导致了亚洲流感大流行（参见表1、图5和焦点：基因组重组）。它对至少100万人的死亡负责。

  2009年，出现了禽、猪和人源流感病毒的新“组合”。不同的消息来源认为死亡人数在150,000至500,000之间。

  甲型H5N1流感病毒不通过猪而直接由鸟类传染给人类，从而降低了其致死作用。2009年甲型H1N1流感大流行[37]证明了这一点，该大流行造成的死亡人数少于预期。由于宿主物种（鸟类-人类）之间的差异，H5N1会在人类中引起急性炎症反应，导致三分之二的感染者死亡。2014年，为了阻止这种菌株的传播，北美地区不得不扑杀数千万只活家禽[38]。目前在法国，这种禽流感正在加剧。

  在法国西南部发现甲型流感病毒H5N8亚型后，也发生了大规模屠宰鸭类的事件。该病毒于2015年初从亚洲到达欧洲，引发了一场动物流行病—类似于H5N1病毒株，该病毒株不会传染给人类。然而，它在家禽中具有高致病性，会破坏消化系统而不是呼吸系统，就像流感病毒对人类一样。公共卫生当局担心它可能与H5N1病毒重组，从而传染给人类，这是可以理解的。

  总而言之，集约化农业实践的增加是导致新传染病的部分原因[39]。病毒学家和兽医对工厂化养殖的猪和家禽对人类健康构成的主要风险感到震惊（图9）。

  由于畜牧业的大规模工业化，伴随着选择性育种以提高生产力，风险就更大了。这些动物的基因几乎完全相同，这削弱了它们的免疫系统并大大降低了它们抵抗疾病的能力，因此需要大量使用抗生素，然后在我们的食物中发现了这些抗生素。去年猪瘟疫情使中国的猪群数量锐减，这证明了这一点，这些猪群是在不可接受的卫生条件和人与动物接近的情况下饲养的[40]。

  制定预防措施，保护我们免受未来大流行病的影响，是一项艰巨而必要的任务。但这可能吗？这将意味着：

  保护野生动物栖息地，并确保动物保留其有害病毒，而不是按照“同一个健康”运动（同一个世界，同一个健康）[41]的规定将病毒传染给我们；

  密切监测动物微生物最有可能演变为人类病原体的环境，并试图在它们引发流行病之前消除那些表现出人类适应迹象的微生物。

  由美国国际开发署（USAID）资助的Predict计划的研究人员在过去十年中一直致力于研究上述问题[42]。已经确定了900多种与人类在地球上的足迹扩展有关的新病毒，包括以前未知的与SARS相当的冠状病毒菌株[43]！

7.减少病毒大流行的传播

  随着流行病的爆发，历史表明：

  没有现成的疫苗或有效的抗病毒治疗。

  病毒大流行的频率正在增加——一个世纪十次，自本世纪初以来六次。

  导致大流行的病毒都起源于以前未知或鲜为人知的野生或家养动物。

  当这种性质的新病毒出现时，预测它的自发进化（突变、对新宿主的适应或动物宿主的存在）和它引发的疾病（传播方式、发病率的严重程度）/死亡率、传染性、目标年龄组、季节性的影响或获得群体免疫）几乎是不可能的。

  因此，在突发卫生事件方面，各国政府有责任采取适当措施，以预防和应对可能跨境传播并构成全球威胁的严重传染性风险：这些措施载于《国际卫生条例》（世卫组织—2005年）。

  我们可以注意到，面对Covid-19健康危机，世界各国在不同程度上采取了非常措施，以限制当前大流行的经济影响[44]。

  这些措施也与“社会规范”相关联，其有效性在之前曾经历过与冠状病毒相关的流行病的亚洲国家（韩国、日本、新加坡、台湾和香港）中得到了完美的证明，它们在早期实施时已经成功地控制了这一流行病。在Covid-19大流行之后，这些新的社会准则在我们的国家还会留下什么，只有时间才能告诉我们。

8.要记住的消息

  将疾病定义为大流行主要基于地理标准。它涵盖了多种类型的事件和对公共卫生的威胁，每种事件和威胁都有其自身的严重性、频率和其他与病毒及其引发的感染相关的特征。

  每种类型的疾病都需要自己的策略来准备和优化响应。大流行威胁的巨大多样性与病原体的多样性及其与人类的相互作用有关。这些因以下几个方面而异：传播的机制和动态、严重性和相关的发病率。所有这些因素决定了最初的病例是否会被发现并迅速得到控制，或者疫情是否会蔓延。

  具有大流行潜力的病原体对健康、经济和社会有各种各样的潜在影响。阻止病原体传播所需的资源、能力和战略也有很大差异。

  气候变化的影响极有可能使生态系统的不平衡增加十倍，并带来产生一波流行病或大规模病媒传播疾病的风险。

 

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参考资料和说明

[1] Webster, N. (1758-1843)，被认为是美国流行病学的先驱，积累了大量关于流行病的材料和文献，并出版了“流行病和瘟疫简史”（哈特福德，哈德森印刷 & Goodwin, 1799，根据国会法案出版）。 他的作品是当时有关流行病的历史事实和理论的一个很好的例子。

[2] Clemow, F. P329-331, February 10, Lancet 1894. The recent pandemic of influenza: Its place of origin and mode of spread.

[3] 抗生素的发展使得限制细菌大流行成为可能。 然而，我们需要考虑抗生素的耐药性，这意味着战斗远未结束，可能永远不会赢，而治疗由病毒引起的疾病（抗病毒疫苗、艾滋病三联疗法等）更难。

[4] 直到大流行发生 80 年后，为西班牙流感负责的病毒才在华盛顿特区的军事病理研究所进行测序。该病毒是来自一个在1918年9月在南卡罗来纳州死于流行病的年轻的美国人上的一个肺组织碎片(正式的和石蜡包埋)。从一名18岁因纽特妇女遗骸上提取的样本也被用于确定西班牙流感病毒的完整基因组序列。

[5] 在阿拉斯加，一些人群的死亡率已经上升到85%。

[6] 据估计，现有的5,400种哺乳动物是大约 460,000 种病毒的家园，其中绝大多数尚未查明。只有大约250个，包括SARS-CoV-2，获得了分子策略来感染我们，一小部分可能导致大规模流行病和致命的流行病。

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[12] Wolfe, N. D., Dunavan, C. P., Diamond, J. 2007. “Origins of Major Human Infectious Diseases.” Nature 447 (7142): 279-83.

[13] 与城市循环传播（严格来说是人际传播）相比，森林循环涉及一个动物宿主，非人类灵长类动物和伊蚊属的载体，而人类只是一个“意外”宿主。

[14] Wolfe, N. D., Daszak, P., Kilpatrick, A. M., Burke, D. S. 2005. “Bushmeat Hunting, Deforestation, and Prediction of Zoonotic Disease.” Emerging Infectious Diseases 11 (12): 1822-27.

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[22] 寨卡病毒，威胁的出现

[23] 这个国家也将在 2017 年 7 月至 2018 年2 月期间在圣保罗地区遭受黄热病流行病的袭击。

[24] Johnson, N., Vos, A., Freuling, C., Tordo, N., Fooks, A. R., Müller, T. (2010). Human rabies due to lyssavirus infection of bat origin. J Vet Microbiol. 19, 142: 151-159.

[25] Rulli, M. C. et al (2017). The nexus between forest fragmentation in Africa and Ebola virus disease outbreaks. Sci. Reports volume 7, Article number: 41613.

[26] Giles, J. R., Eby, P., Parry, H., Peel, A. J., Plowright, R. K., Westcot, D. W. et al. (2018) Environmental drivers of spatiotemporal foraging intensity in fruit bats and implications for Hendra virus ecology. Scientific Report 8:9555.

[27] Ang, B. S. P., Lim, T. C. C., Wang, L. (2018) Nipah virus infection. J Clin Microbiol 56:e01875-17.

[28] 抗击流行病，生态学，索尼娅·沙阿。

[29] Bean, A., Baker, M., Stewart, C. et al. Studying immunity to zoonotic diseases in the natural host – keeping it real. Nat Rev Immunol 13, 851-861 (2013). https://doi.org/10.1038/nri3551.

[30] Zaki, A. M., van Boheemen, S., Bestirred, T. M., Osterhaus, A. D. M., Fouchier, R. A. M. (2012) Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med 367:1814-2.

[31] Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J. et al. (2020). China Novel Coronavirus investigating and research team. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 382:727-33.

[32] 野生哺乳动物现在仅占陆生哺乳动物生物量的4%，而人类及其家畜占剩余的96%。

[33] Morand, S., McIntyre, K. M., Baylis, M. (2014). Domesticated animals and human infectious diseases of zoonotic origins: domestication time matters. Infection Genetics Evolution 24: 76-87.

[34] 自从驯化开始(如狗或牛)以来，驯化动物和人类之间共享的病原体数量一直在增加。家畜给我们带来了重要的传染病，例如家畜产生的麻疹，但它们本身是野生动物和人类感染之间的流行病学桥梁。

[35] Wells, K., Morand, S., Wardeh, M., Baylis, M. (2019) DNA和RNA病毒在哺乳动物之间的不同传播在家庭物种中的突出作用。全球生态与生物地理学https://doi.org/10.1111/geb.13045.

[36] https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/21/12/15-0904_article.

[37] 自从20世纪60年代以来，人们就知道流感病毒具有变异和跨物种障碍的能力。但是，只是在1997年H5N1病毒出现之后，世界各地的卫生当局才对农民采取了代价高昂的预防措施。从那时起，数十亿家禽被扑杀，而H5N1病毒已经造成大约500人死亡。

[38] 当你把鸡、中国和气候变化混合在一起时，你会得到什么，纽约时报，2016年2月5日。在法国，禽流感在2015-2016年冬季影响了家禽养殖场。农业部认为来自波兰的家禽存在风险。最近的一份出版物披露了令人不安的新数字——实验室确认了2 500多人感染高致病性禽流感。

[39] “为了避免流行病，让我们停止工厂化养殖”，Reporterre，2020年5月25日。“抛弃工厂化农场：健康专家说大流行正在告诉人类结束畜牧业，”Green Queen，2020年6月 16日。

[40] 猪瘟疫情持续蔓延：我们该担心吗？ Futura Planet，2019年11月1日。

[41] 2017.世卫组织多部门方法“一个世界，一个健康”，世卫组织，2017年。

[42] 预测联盟，“健康在行动”，生态健康联盟，纽约，2016年10月。

[43] “我们发现了什么”，一个健康研究所。

[44] 在国际一级：关闭边境，为期14天的隔离，暂时隔离来自受影响国家或疫区的非患病人员。国家层面：关闭学校、大学和公共场所，筛查患者和病毒携带者并隔离受感染者，限制人口以保护未受影响的人，对医院医务人员进行具体的个人保护，实施隔离措施，防止呼吸道病毒在人与人之间传播（戴口罩、洗手、保持社交距离）。

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译者：刘鲁                 编审：段云峰                责任编辑：胡玉娇